血友病

血友病Hemophilia定义血友病（hemophilia）是一组遗传性凝血功能障碍的出血性疾病，包括：①血友病甲，即第八凝血因子Ⅷ（又称抗血友病球蛋白，AHG）缺乏症；②血友病乙，即凝血因子Ⅸ（又称血浆凝血活酶成分）缺乏症；③血友病丙，即凝血因子Ⅺ（又称血浆凝血活酶前质，PTA）缺乏症。以血友病甲较为常见，血友病乙次之，血友病丙罕见。共同特点：终生在轻微损伤后发生长时间出血。病因及发病机制血友病甲和乙为Ⅹ-连锁隐性遗传，由女性传递、男性发病。血友病丙为常染色体不完全性隐性遗传，男女均可发病或传递疾病。1、甲型血友病临床上最重要的遗传性出血性疾病由凝血因子Ⅷ缺乏引起；FⅧ是丝氨酸蛋白酶FⅨ的一种非酶的辅助因子。遗传方式：X连锁隐性遗传病。1）发病率：1/10000~1/5000（男性，致死性的X连锁隐性遗传病的男性中1/3是新的突变）；致病基因频率：（q）1/5000；男性发病率：1/5000；女性杂合子携带者：1/2500？；女性发病率：1/25000000（1/5000x1/5000，q2）。基因定位ⅧGene：定位于Xq28，26个外显子，全长186kb，占X染色体的0.1%。ⅧGene突变：FⅧ有78种大缺失，223种点突变或小插入或缺失，导致截断的蛋白及其功能的丧失。约1/3FⅧ的点突变发生在CpG双核苷酸。凝血机制缺乏FⅧ或FⅨ都会引起FⅩ活化减少，继发凝块形成缺陷，从而出现血友病表现。（FⅧ是丝氨酸蛋白酶FⅨ的一种非酶的辅助因子）外原性途径内原性途径ⅫⅫaⅪ组织因子ⅩⅪaⅨⅨaⅧⅧaⅦaⅩaⅤ凝血酶原复合体Ⅴa凝血酶原凝血酶纤维蛋白凝块纤维蛋白原因子Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ缺乏均可使凝血过程的第一阶段中的凝血活酶生成减少，引起血液凝固障碍，导致出血倾向。因子Ⅷ是血浆中的一种球蛋白，它与vonWillebrandFactor（vWF）以非共价形式结合成复合物存在于血浆中。因子Ⅸ是一种由肝脏合成的糖蛋白，在其合成过程中需要维生素K的参与。因子Ⅺ肝内合成，在体外储存时其活性稳定，故给本病患者输适量储存血浆即可补充因子Ⅺ。2乙型血友病症状：与甲型血友病相似遗传方式：X连锁隐性遗传病。发病率：甲型血友病的1/10Ⅸ缺乏所致Ⅸ基因:X染色体，与Ⅷ基因相距约10cM，长34kb,8Exons,编码415aa突变:多种类型突变点突变可发生于整个编码序列，1/3发生与CpG双核苷酸。3、丙型血友病症状：比甲、乙型血友病症状轻遗传方式：常染色体隐性遗传。发病率：甲型血友病的1/50Ⅺ因子缺乏所致Ⅺ基因:定位于4号染色体（4q32），长23kb，15Exons,14Intron。Ⅺ因子为Ⅸ因子激活所必需，故本病发病环节仍在凝血的第一阶段，影响凝血活酶的形成。临床表现出血症状是本组疾病的主要表现，终身于轻微损伤或小手术后有长时间出血的倾向，但血友病丙的出血症状一般较轻。1.皮肤、粘膜出血由于皮下组织、口腔、齿龈粘膜易于受伤，为出血好发部位。幼儿亦常见于头部碰撞后出血和血肿。2.关节积血是血友病最常见的临床表现之一，多见于膝关节，其次为踝、髋、肘、肩关节等处。3.肌肉出血和血肿4.创伤或手术后出血5.其他部位的出血此外，血肿压迫神经可导致受压神经支配区域感觉障碍和肌肉萎缩；口咽或颈部血肿可引起上呼吸道梗阻，导致呼吸困难，甚至窒息死亡；局部血管受压可引起组织坏死。血友病乙的出血症状与血友病甲相似，绝大多数患者为轻型。因此，本病的出血症状大多较轻。血友病丙较为少见，杂合子患儿无出血症状，只有纯合子者才有出血倾向。实验室检查1.血友病甲、乙和丙实验室检查的共同特点是：①凝血时间延长（轻型者正常）；②凝血酶原消耗不良；③活化部分凝血活酶时间延长；④凝血活酶生成试验异常。出血时间、凝血酶原时间和血小板正常。2.当凝血酶原消耗试验和凝血活酶生成试验异常时，为了进一步鉴别三种血友病，可作纠正试验。血友病甲、乙、丙纠正试验患者血浆加入血友病甲血友病乙血友病丙正常血浆纠正纠正纠正正常血清不能纠正纠正纠正经硫酸钡吸附正常人血浆纠正不能纠正纠正测定因子Ⅷ：C、因子Ⅸ：C的活性，对血友病甲或血友病乙有确诊意义。根据其活性水平的高低，将血友病甲或血友病乙分为重型（1%）、中型（1%～5%）、轻型（5%～25%）及亚临床型（25%～45%）4种临床类型。3.基因诊断利用分子生物学技术，发现血友病患者基因突变位点和形式，并可于产前进行胎儿基因诊断。诊断和鉴别诊断根据病史、出血症状和家族史，即可考虑为血友病，进一步确诊须作有关实验室检查。血友病须与血管性血友病鉴别，后者出血时间延长、阿司匹林耐量试验阳性、血小板粘附率降低、血小板对瑞斯托霉素无凝集反应、血浆Ⅷ：C减少或正常、血浆vWF减少或缺乏。治疗1.预防出血自由养成安静生活习惯，以减少和避免外伤出血，尽可能避免肌肉注射。2.局部止血对表面创伤、鼻或口腔出血可局部压迫止血，或用纤维蛋白泡沫、明胶海绵沾组织凝血活酶或凝血酶敷于伤口处。早期关节出血者，宜卧床休息，并用夹板固定肢体，放于功能位置，亦可用局部冷敷，并用弹力绷带缠扎。关节出血停止、肿痛消失时，可作适当体疗，以防止关节畸形。严重关节畸形可用手术矫形治疗。3.替代疗法目的是将患者所缺乏的因子提高到止血水平。因子Ⅷ和因子Ⅸ制剂冷沉淀物凝血酶原复合物输血浆或新鲜全血约15%血友病甲患者经反复因子Ⅷ替代治疗后，出现抗因子Ⅷ抗体。这种患者治疗方法是：①增加因子Ⅷ剂量达原剂量一倍以上；②活化因子Ⅶ（Ⅶa）或活化凝血酶原复合物；③大剂量丙种蛋白静脉输注；④免疫抑制剂，如环磷酰胺；⑤用链球菌蛋白A吸附抗体。4.药物治疗⑴1-脱氧-8-精氨酸加压素（DDAVP）⑵性激素5.基因治疗正在进行动物实验和临床前期验证。预防根据本组疾病的遗传方式，应对患者家族成员进行筛查，以确定可能的其他患者携带者，通过遗传咨询，使他们了解遗传规律。运用现代诊断技术对家族中的孕妇进行基因分析和产前诊断，如确定胎儿为血友病，可及时终止妊娠。在医生指导下，对血友病患儿进行有计划的家庭治疗非常重要，尤其适合我国国情。除病情不稳定和3岁以下婴幼儿外，其他患者均可家庭治疗。对于重症患儿，亦可采取预防性治疗以预防血肿形成关节畸形。