肺真菌病分类与诊治

肺真菌病(Pulmonarymycosis/fungaldiseaseofthelung)分类与诊治Felicity陈の笔记系列2本PPT主要依据7版《内科学》及中华结核和呼吸杂志2007年11月第30卷第11期所载的《肺真菌病诊断和治疗专家共识》，并按《2011年ATS肺部真菌病治疗指南的启示》有所改动。另有其余多人PPT做参考，在此一并致谢。3INDEX真菌分类、药物大类及其他基础知识肺曲霉病（IPFI诊治）肺念珠菌病肺毛霉病肺念珠菌病组织胞浆菌真菌按形态分类霉菌（mold）——组织内、培养基中均呈菌丝型生长-如曲霉属、毛霉属（属接合菌）酵母菌（yeasts）——以芽殖为主，多数为单细胞的一类真菌，在组织和培养基内均为芽生孢子，一般无菌丝-如念珠菌（假丝酵母，就是说它有时候有假菌丝）属、隐球菌属、球拟酵母属、丝孢酵母属双相型真菌（dimorphicfungus）——同一真菌在不同环境条件下，生长成酵母状或菌丝体状两种形态，这种形态可随条件改变而相互变更。大多数为病原性真菌-如组织胞浆菌、球孢子菌、副球孢子菌、皮炎芽生菌等霉菌酵母菌双相真菌—组织胞浆菌37°C–酵母相27°C–菌丝相——中华结核和呼吸杂志2007年11月第30卷第11期最常见的致病真菌念珠菌曲霉10毛霉肺真菌病诊断必须知道的两个检查多烯类两性霉素B及含脂制剂制霉菌素脂质体（Liposomalnystatin）吡咯类（azole）(三唑类,triazole）氟康唑伊曲康唑伏立康唑泊沙康唑(Posaconazole)棘白菌素类（Echinocandins）卡泊芬净米卡芬净(Micafungin,)阿尼芬净(Anidulafungin)氟胞嘧啶常见抗真菌药物12下面我将开始分别讲述各种肺真菌病及其诊断，绝无尿点，敬请关注。谢谢！临床常见肺真菌病肺曲霉病肺念珠菌病肺隐球菌病15肺曲霉菌病pulmonaryaspergillosis16主要由烟曲霉（Aspergillus）引起。广泛存在于自然界，多见于发热霉变的谷物病原17肺曲菌病变应性支气管-肺曲菌病（allergicbronchopulmonaryaspergilosis,ABPA）寄生型肺曲菌病（包括肺曲霉球、寄生性支气管曲霉病，以前者最常见，又称曲霉肿）侵袭型肺曲菌病（invasivepulmonaryaspergilosis,IPA）18最常见，常发生于免疫力低下者。曲菌沿气道侵入肺组织引起坏死性炎症，寄生于血管内形成曲菌球，周边伴出血性梗死，甚至累及胸膜，可以迅速进展至呼吸衰竭。约30%的患者可有肺外器官受累，主要见于血流丰富的器官(心、肝、肾、脑、胃肠等)。1.侵袭型肺曲菌病（IPA）19IPA血行引起颅内感染20临床表现起病初期25-33％患者无症状早期症状：干咳，发热（用激素者常无发热），咯血，呼吸困难，胸痛，轻度胸痛胸膜摩擦音，低氧血症（弥漫病变者）。累及它脏者相应改变。高分辨CT检查对早期诊断很重要特征性改变：胸片以胸膜为基底的楔形病变伴空洞；CT早期晕轮征（halosign）：肺结节影（水肿或出血）周围环绕低密度影（缺血）。后期为新月征：半月形透光区(空气半月征，肺栓塞和凝固性坏死所致)，进一步可变为完整的坏死空洞。21GM试验：阳性对中性粒细胞缺乏宿主的IPA感染有重要辅助诊断价值，特别是浓度为1.0-1.5g/L或进行性升高者，但应用合成青霉素类药物时可呈假阳性，对非粒细胞缺乏患者或其他类型曲霉感染者诊断意义不大。22胸部CT表现的演变Caillotetal.JClinOncol2001;19:253-9侵入性肺曲霉病（IPA）的特征晕轮征实变新月征D10-20D5-10D0-523halosign24诊断我们只需讲一下IFI(InvasiveFungalInfection，侵袭性真菌感染)及IPFI(InvasivePulmonaryFungalInfection，侵袭性肺部真菌感染)的诊断。IPA只是其中非常重要的一型而已，它们的诊断思路都是一样的。25概念——IFI指穿透通常无菌状态的人体浅表组织侵犯至人体深部组织器官的真菌感染（ClinicalMicrobiologyReview,1997;10:477），它的的发生取决于外界致病因素和人体免疫力的相互作用。特点深部真菌感染（肺、肝、脾、脑、肾、组织）全身播散真菌败血症症状多严重、死亡率高达50%～90%，曲霉感染死亡率最高（90%）肺部真菌感染侵袭性真菌感染(InvasiveFungalInfection，IFI)26IPFI是不包括真菌寄生和过敏性所致的支气管肺部真菌感染引起IPFI常见的真菌主要是念珠菌属曲霉属隐球菌属接合菌（主要是毛霉）肺孢子菌等侵袭性肺部真菌感染(InvasivePulmonaryFungalInfection，IPFI)2718282875010203040506070801981～1986年1986～1991年1991～1996年1996～2001年发生例数中华医学杂志2003；83（5）病例来源：北京协和医院感染科病房真菌感染总例数149人，其中134例SFI我国真菌感染发病情况变化趋势28LeslieS,etal.Valueinhealth2002;5:26-34四种主要致病真菌的致病谱演变趋势1994-1996年间美国SFI住院患者病种构成的变化29IPFI的诊断IPFI的治疗30IPFI的诊断因素宿主因素临床特征微生物学检查组织病理学临床诊断IPFI时要充分结合宿主因素，除外其他病原体所致的肺部感染或非感染性疾病。分为确诊、临床诊断及拟诊三个级别31IPFI的诊断因素宿主因素临床特征组织病理学微生物学检查32宿主因素外周血中性粒细胞减少，中性粒细胞计数＜0.5×109/L,且持续10d；体温＞38℃或＜36℃，并伴有以下情况之一：①之前60d内出现过持续的中性粒细胞减少（10d）；②之前30d内曾接受或正在接受免疫抑制剂治疗；③有侵袭性真菌感染病史；④患有艾滋病；⑤存在移植物抗宿主病的症状和体征；⑥持续应用类固醇激素3周以上；⑦有慢性基础疾病，或外伤、手术后长期住ICU，长期使用机械通气，体内留置导管，全胃肠外营养和长期使用广谱抗生素治疗等。33IPFI的诊断因素宿主因素临床特征微生物学检查组织病理学34临床特征：主要特征：⑴侵袭性肺曲霉感染的影像学特征为：早期出现胸膜下密度增高的结节实变影，数天后病灶周围可出现晕轮征，约1015d后肺实变区液化、坏死，出现空腔阴影或新月征；⑵肺孢子菌肺炎的胸部影像学特征为：两肺出现毛玻璃样肺间质病变征象，伴有低氧血症。次要特征：⑴肺部感染的症状和体征；(2)影像学出现新的肺部浸润影；(3)持续发热96h，经积极的抗菌治疗无效。35IPFI的诊断因素宿主因素临床特征微生物学检查组织病理学36微生物学检查：1.合格痰液经直接镜检发现菌丝，真菌培养2次阳性（包括曲霉属、镰刀霉属、接合菌）；2.支气管肺泡灌洗液经直接镜检发现菌丝，真菌培养阳性；3.合格痰液或支气管肺泡灌洗液直接镜检或培养新生隐球菌阳性；4.支气管肺泡灌洗液或痰液中发现肺孢子菌包囊、滋养体或囊内小体；5.血液标本曲霉菌半乳甘露聚糖抗原（简称GM）（ELISA）检测连续2次阳性；6.血液标本真菌细胞壁成分1,3-β-D葡聚糖（G试验）连续2次阳性；7.血液、胸液标本隐球菌抗原阳性。血液标本真菌抗体测定作为疾病动态监测指标有临床意义，但不能用于早期诊断。血液标本各种真菌PCR测定方法，包括二步法、巢式和实时PCR技术，虽然灵敏度高，但容易污染，其临床诊断价值有待进一步研究。37诊断分为拟诊、临床诊断、确诊三个级别。38确诊侵袭性肺部真菌感染宿主因素临床特征+组织侵入证据+真菌学+至少符合1项宿主因素，1项主要或2项次要临床特征和下列1项组织病理学或微生物学依据1.霉菌：肺组织标本用组织化学或细胞化学方法检出菌丝或球形体，并发现伴有相应的肺组织损害。肺组织标本、胸液或血液霉菌培养阳性。2.酵母菌：肺组织标本用组织化学或细胞化学方法检出酵母菌和（或）假菌丝。肺组织标本、胸液或血液酵母菌培养阳性，或经镜检发现隐球菌。3.肺组织标本、痰液或支气管肺泡灌洗液中发现肺孢子菌包囊、滋养体或囊内小体。39宿主因素临床诊断侵袭性肺部真菌感染临床特征+真菌学+至少符合1项宿主因素，1项主要或2项次要临床特征和1项微生物学检查依据40拟诊侵袭性肺部真菌感染宿主因素临床特征+真菌学或至少符合1项宿主因素，1项主要或2项次要临床特征41宿主因素临床特征微生物学组织病理学确诊＋＋＋＋临床诊断＋＋＋－拟诊＋＋－－注：＊原发性者可无宿主因素，△肺组织、胸液、血液真菌培养阳性（除外肺孢子菌）诊断IPFI的三个级别42IFI主要高危因素多部位念珠菌定植长时间激素治疗多器官功能衰竭COPD血液恶性肿瘤广谱抗生素的使用外科手术Ostrosky-ZeichnerLetal.CritCareMed.2006;34:857-863.MeerssemanWetal.ClinInfectDis.2007;45:205–16曲霉感染的高危因素曲霉/念珠菌感染的高危因素念珠菌感染的高危因素严重粒细胞缺乏免疫功能低下移植患者入住ICU多部位念珠菌定植广谱抗生素的使用外科手术糖尿病中心静脉插管严重粒细胞缺乏免疫功能低下移植入住ICU43IPFI的诊断IPFI的治疗44①多烯类二性霉素B：抗菌谱广，效力强，几乎对所有真菌均有效，是治疗毛霉菌感染的唯一药物；不良反应严重，肾毒性大。两性霉素B脂质体的不良反应明显减少。卡泊芬净、米卡芬净：抗菌谱广，对曲霉，念珠菌（包括光滑、克柔）及隐球菌等大多数致病真菌均有效，但对毛霉、隐球菌无效。②棘白菌素类抗真菌药分类45③吡咯类第一代(克霉唑)：局部用。第二代(咪康唑，酮康唑、益康唑)：局部用。第三代(氟康唑)：抗菌谱窄，对霉菌无效，对酵母和双相真菌好，其中对白念株菌和新生隐球菌效最佳，对克柔，光滑效果差。耐受性好，毒性低，可穿透血脑屏障，可透入眼球。(伊曲康唑)：对念珠菌（光滑、克柔疗效差）、隐球菌及曲菌有效。第四代(伏立康唑)：同伊曲康唑。5-氟胞嘧啶：对念珠菌、隐球菌有效，但作用较弱，常作为联合用药。④嘧啶类抗真菌药分类4647临床诊断治疗拟诊治疗靶向预防一般预防确诊治疗IPFI防治策略48一般预防高危患者防止吸入曲霉孢子保护环境，及时处理漏水，不用布饰家具，不布置花卉，避开建筑施工有IPFI发病时应加强监测，消毒，清除感染源靶向预防艾滋病患者应用复方新诺明预防肺孢子菌肺炎，氟康唑，伊曲康唑预防隐球菌病异体或自体造血干细胞移植受者推荐使用复方新诺明预防用药实体器官移植受者可用氟康唑，伊曲康唑预防真菌感染合理选择预防药物广谱（覆盖念珠菌和曲霉）口服给药（方便且提高患者依从性）可靠的药代动力学特征IPFI的预防性治疗49靶向预防详解（备用）当艾滋病患者外周血CD4＋200/µl或出现口咽部念珠菌病时应用复方磺胺甲唑（SMZ－TMP）预防肺孢子菌肺炎。推荐方案：口服SMZ-TMP2片（每片含SMZ400mg、TMP80mg），1次/d。疗程持续至外周血CD4＋200/µl后3个月。当外周血CD4＋50/µl时亦可用氟康唑或伊曲康唑口服预防隐球菌病。对异体或自体HSCT受者推荐口服SMZ-TMP2片，1次/d，预防性用药。于移植前2～3周开始服药，至植入后6个月；若持续接受免疫抑制剂或慢性移植物抗宿主病患者，预防用药应予继续。对实体器官移植受者，术后可用氟康唑100mg/d，或伊曲康唑口服液200mg/d，预防真菌感染，疗程视病情而定。50拟诊治疗——即所谓早期经验性治疗经验治疗的重要性IFI诊断困难、需要时间长治疗越及时，越能改善预后，反之则增加死亡率有下列因素者常需开始经验治疗长期，明显的中性粒细胞减少症持续地不