第十一章生物药剂学药物动力学

第十一章生物药剂学与药物动力学学习目标能力要求通过本章节的学习,使学生掌握生物药剂学的基本概念,基本理论和研究方法,并能初步应用有关知识正确评价药物制剂质量,设计合理的剂型,处方及生产工艺,并为临床合理用药提供科学依据。学习目标掌握生物药剂学的概念，药物吸收与给药途径，影响吸收的因素。熟悉生物药剂学的研究内容，细胞膜的构造与吸收机理。了解药物在体内的分布、代谢、排泄过程。19:46生物药剂学第一节概述第二节药物的吸收第三节药物的分布、代谢、排泄19:46第一节概述•生物药剂学的定义生物药剂学是20世纪60年代发展起来的一门药剂学的分支学科，它是研究药物及其剂型在体内的吸收、分布、代谢与排泄过程，阐明药物的剂型因素、机体生物因素和药物疗效之间相互关系的科学。19:46剂型因素与药效关系生物因素与药效关系体内过程机理与药效关系主要研究内容种族差异性别差异年龄差异生理和病理条件的差异遗传因素剂型理化性质制剂处方制备工艺储存条件19:46•生物药剂学与相关学科的关系（1）与药剂学在内容上相互渗透、相互补充。（2）与药理学、生物化学在研究重点上是有原则区别的。（3）生物药剂学研究需要有生理学和人体解剖学知识。生物药剂学与药物动力学密切相关。药物动力学为生物药剂学提供了基础与研究手段。19:46•三、生物药剂学的实验方法和对象已报道的方法主要有：普通分光光度法、荧光分光光度法、火焰分光光度法、薄层层析法、柱层析法、气相色谱法、质谱法、核磁共振、同位素法等。方法除人体外，有鼠、兔、狗、猴、猪、牛等哺乳类动物。对象19:46第二节药物的吸收19:46•药物吸收的定义吸收是指药物从给药部位进入体液循环的过程。由于口服给药是最常用的给药方式，本节重点探讨药物在口服给药后胃肠道的吸收机理与影响因素。除了血管内给药不存在吸收过程外，非血管内给药的不同途径都存在吸收过程19:46一、药物的膜转运与胃肠道吸收（一）生物膜的结构生物膜的流动镶嵌模式19:46（二）药物的跨膜转运方式被动转运主动转运促进扩散膜动转运转运方式19:46被动转运载体媒介转运膜动转运促进扩散单纯扩散膜孔转运主动转运胞饮作用吞噬作用无（被动）无（被动）有（主动）有（主动）无（主动）无（主动）不需要不需要不需要需要需要需要机体能量载体药物膜转运机制及特点转运机制转运形式19:46胃肠道由胃、小肠和大肠三部分组成。1、药物在胃中的吸收机制主要是被动扩散2、小肠（特别是十二指肠）是药物、食物等吸收的主要部位。小肠中药物的吸收以被动扩散为主3、大肠中药物的吸收也以被动扩散为主（三）药物在胃肠道的吸收19:46二、影响药物吸收的因素（一）生理因素对药物吸收的影响Title胃肠道pH的影响血流速率的影响其他胃排空速率的影响胃肠道代谢作用的影响19:46（二）剂型因素对药物吸收的影响解离度与脂溶性1溶出速率2剂型的影响4药物在胃肠道中的稳定性3PH分配学说Noyes-Whitney方程1、胃肠道pH值的影响，可促进某些药物的分解2、药物不能耐受在胃肠道中的各种酶，出现酶解作用而失活，使吸收大大降低口服剂型生物利用度高低的顺序为：溶液剂＞混悬剂＞散剂＞颗粒剂＞胶囊剂＞片剂＞包衣片19:46常见剂型的药物体内过程示意图19:46（三）非胃肠道血管外给药的吸收与影响因素1、注射给药2、吸入给药3、口腔粘膜给药4、皮肤给药5、直肠给药6、鼻黏膜给药7、眼部给药19:46第三节药物的分布、代谢、排泄排泄代谢分布19:46一、药物的分布（一）表观分布容积（二）影响分布的因素1、血液循环2、血管通透性3、药物的结合作用4、药物的相互作用5、血脑屏障与胎盘屏障6、其他因素V=D/C反映药物在体内分布的广泛程度或药物与组织的结合程度，并非机体正常容积，没有生理学和解剖学意义。分子型药物和脂溶性大的药物更易通过血管壁（1）药物与血浆蛋白结合的影响（2）药物与组织结合（3）药物与红细胞结合19:46二、药物的代谢（一）代谢过程（主要在肝脏内进行）（二）影响代谢的因素1、给药途径2、给药剂量与剂型3、药物的光学异构特性4、酶诱导或酶抑制作用5、生理因素19:46三、药物的排泄1肾脏排泄（主要）2胆汁排泄3其他排泄方式19:4619:46药物动力学19:46基本概念药物生物半衰期（t1/2):体内药量或血药浓度降低一半所需的时间。半衰期(t1/2)临床意义：1.同类药物分为长效、中效、短效的依据；2.连续用药间隔时间的依据；3.肝、肾功能不良，半衰期会延长；4.估计药物的体存量：⑴一次用药大约经5个t1/2基本消除（96.9％)⑵连续用药大约经5个t1/2达到稳态血浓度(C19:46（一）零级反应•零级反应速度与反应物浓度无关，而受其它因素如反应物的溶解度，或某些光化反应中光的照度等影响。•零级反应的微分速率方程为：-dC/dt=k0积分嘚：C=C0-k0t式中，Co—t=0时反应物浓度；C—t时反应物的浓度；ko—零级速率常数，单位为mol.L-1s。复方磺胺液体制剂的颜色消退符合零级反应动力学。速率过程19:46(二）一级反应•一级反应速率与反应物浓度的一次方成正比。•其速率方程为：-dC/dt=kC积分式为:lgC=kt/2.303+lgCo式中，k—一级速率常数，其量纲为[时间]-1，单位为S-1（或min-1,h-1,d-1等）。以lgC与t作图呈直线，直线的斜率为-k/2.303，截距为lgCo。19:46•通常将反应物消耗一半所需的时间为半衰期（halflife）,记作t1/2，恒温时，t1/2与反应物浓度无关。t1/2=0.693/k•对于药物降解，常用降解10%所需的时间，称十分之一衰期，记作t0.9，恒温时，t0.9也与反应物浓度无关。t0.9=0.1054/k19:46表观分布容积（Vd）当血浆和组织内药物分布达到平衡后，体内药物按此时的血浆药物浓度在体内分布时所需体液容积。0静注0CDVCDVdd19:46表观分布容积意义1）可计算产生期望药物浓度（C）所需要的给药剂量2）可估计药物的分布范围Vd大－－周边室Vd小－－中央室19:46血浆清除率（CL）即单位时间内多少容积血浆中的药物被清除干净，单位用L·h-1（也可用ml.min-1，）或按体重计算L.kg.h-1。CL=AAUC0→∞19:46稳态血药浓度药物在连续恒速给药（如静脉输注）或分次恒量给药的过程中，血药浓度会逐渐增高，经4～5个半衰期可达稳定而有效的血药浓度，此时药物吸收速度与消除速度达到平衡，血药浓度相对稳定在一定水平，这时的血药浓度称为稳态血药浓度，也称坪值。19:46临床意义1.分次给药，4-5个半衰期达Css。2.静脉滴注，曲线无波动，4-5个半衰期达Css3.负荷剂量（首剂加倍），第一个半衰期达Css。4.将第一个半衰期内静脉滴注量的1.44倍在滴注开始时推注入静脉可立即达到并维持Css。19:465.给药τ不变,每次D愈大,血药浓度波动愈大,CSS愈高,否则反之,但达CSS时间不变。6.D不变,给药τ愈短,血药浓度的波动愈小,CSS愈高,但达CSS时间不变,否则反之。7.单位时间内用药总量不变,给药间隔时间愈短,血药浓度的波动愈小,否则反之,但CSS不变,达CSS时间不变。19:46血药浓度-时间曲线下面积（AUC）简称曲线下面积，是血药浓度曲线的一个重要参数。它的含义为在血浆中药物自0时间起至所有原型药物全部消除为止这段时间按内曲线下的总面积，它的大小与药物吸收量成正比。19:46生物利用度药物或制剂被吸收后，主药到达大循环的相对数量和相对速度,用于比较各种制剂之间利用程度的尺度。%100DAFD为给药剂量，A为进入体循环的药量19:46相对生物利用度：绝对生物利用度F=AUC血管外给药AUC静脉给药X100%F=AUCAUC受试试剂标准制剂X100%19:46意义（1）F是评价药物吸收率、药物制剂质量或生物等效性的一个重要指标（2）绝对F可评价同一药物不同给药途径的吸收程度（3）相对F可评价药物剂型对吸收率的影响，可反映不同厂家同一制剂或同一厂家的不同批号药品的吸收情况（4）F还反映药物吸收速度对药效的影响19:46