内分泌性高血压的规范化诊断与治疗

内分泌性高血压的规范化诊断与治疗南方医科大学珠江医院内分泌科杨锐定义•高血压定义为：在未使用降压药物的情况下，非同日3次测量血压，收缩压≥140mmHg和/或舒张压≥90mmHg。•继发性高血压定义：由确定的疾病或病因引起的血压增高•继发性高血压在高血压人群中约占5-10%；以下情况需要进行继发性高血压的鉴别诊断•年轻起病•急进性或难治性高血压•血压波动大；或伴体位性低血压•伴有低血钾（自发性或服用利尿剂之后）•高血压病史较短，但有严重的心脏、肾脏、眼底、中枢神经系统并发症•向心性肥胖、库欣外貌、月经异常、多毛、骨折•有发作性的头痛、面色苍白、大汗、视物模糊、胸闷、心悸等明显不适•早发的冠心病、脑卒中病史或家族史•降压药效果很差，或过去血压容易控制，近期不易控制•肾上腺意外瘤（增生）继发性高血压的主要疾病和病因•1、肾脏疾病:肾实质性、肾血管性•2、心血管疾病:多发性大动脉炎、主动脉缩窄、主动脉瓣关闭不全•3、颅脑疾病:肿瘤、外伤、脑干感染•4、内分泌性:库欣综合征、嗜铬细胞瘤、原醛、先天性肾上腺皮质增生、甲亢、甲减、甲旁亢、绝经期综合征•5、其它:药物、红细胞增多症、妊高征病史询问须包含的相关内容–高血压特点：起病年龄、病程、高血压的特点、血压控制情况、使用降压药物特别是入院前两周的用药情况。–伴发症状：•嗜铬细胞瘤表现•库欣综合证表现•原醛症表现•肾病表现•其它伴随症状，如年轻女性病人注意有不规则发热、关节痛、皮疹•高血压靶器官损害情况病史询问须包含的相关内容•既往史：肿瘤病史、肾病史、怀疑先天性肾上腺增生者注意出生情况和生长发育史、月经史、性征异常、不孕（不育）史；头颅外伤和颅内疾患；妊娠时血压情况、血糖、浮肿病史•服用药物史（糖皮质激素、肾损害中西药、利尿剂、中药中的补药）•家族史：注意高血压、糖尿病、冠心病、原醛症，早发心脑血管疾病的家族史（40岁前脑卒中、心梗患者）•饮食及生活方式、体重变化、性格、家庭和谐及工作性质/压力等体检除一般体检项目外，尚需注意以下内容–身高、体重、BMI、腹围、臀围、腰臀比、四肢血压–皮肤外貌：库欣综合征外貌、皮肤水肿、苍白、体毛、其它特殊外貌(如肢端肥大症面容)–头颈部：突眼、甲状腺(肿大及结节)、颈静脉怒张–心肺：心尖搏动、心音强弱、杂音、心界有无扩大–腹部：血管杂音、肾区压痛叩击痛–神经系统：神志、言语、颅神经受累情况、生理反射、病理反射、肌力肌张力、面神经叩击征、束臂加压试验–外生殖器：第二性征情况，有无假两性畸形内分泌性高血压概念•内分泌性高血压是指以原发性内分泌腺疾病作为病因而导致的高血压•常见：嗜铬细胞瘤、原发性醛固酮增多症、Cushing综合症、甲亢、甲旁亢、先天性肾上腺皮质增生、肾素瘤、生长激素瘤嗜铬细胞瘤•可起源于肾上腺髓质,交感神经节•其在高血压病人中约占0.6%～1%。肿瘤持续或间断的释放大量儿茶酚胺，引起血管收缩，总外周阻力增大，血压升高•大多数的病例如能及早诊治，可以治愈；但严重者病情凶险，变化多端•10%肿瘤临床表现•高血压：阵发性、持续性或在持续性基础上阵发性加重、高血压与低血压交替发作•发作时血压骤升，可高达200～300/150～180mmHg。感胸部不适、紧束感、呼吸加快，随后心跳加速，伴剧烈头痛、心悸、手抖、面色苍白、四肢发凉、出冷汗。发作时间短则数分钟，长则几小时。一般降压药治疗常无效。嗜铬细胞瘤•高代谢症状•全身多系统症状如儿茶酚胺性心脏病、腹部肿块、消化系统、泌尿系统、血液系统•嗜铬细胞瘤还是多发性内分泌腺瘤病(MEN)Ⅱ型的主要病变，可同时或先后发生甲状腺髓样癌、甲旁亢、垂体瘤、胰腺肿瘤等疾病嗜铬细胞瘤•血和24小时尿的儿茶酚胺•戒色素饮食至少3天后24小时尿VMA方法：1.检查前3天停蔬菜、水果、咖啡、茶、糖果、雪糕、有关药物、VitBco等(戒色素饮食)2.留24h尿全部送检3.第一次排尿后加入防腐剂(10ml浓盐酸或5ml甲苯)。•症状发作或血压明显升高时测尿VMA/Cr，抽血测血儿茶酚胺嗜铬细胞瘤可乐定抑制试验•有助于诊断•可能产生假阳性或假阴性结果•可乐定抑制试验可能引起低血压，需由有经验的医生进行AnnInternMed.2001;134（4）:315-329.嗜铬细胞瘤嗜铬细胞瘤定位诊断•肾上腺CT/MRI：敏感性高、特异性低•131I-间碘苄胍（MIBG）扫描：特异性高、敏感性低。•静脉导管术：不同部位采血测CAs浓度，大致确定肿瘤位置•血浆和尿液儿茶酚胺是诊断筛查本病较为可靠的指标。•碘化间碘苄胍（131I-MIBG）结果阳性可确诊嗜鉻细胞瘤，但阴性或非诊断性结果不能排除本病。嗜铬细胞瘤小结原发性醛固酮增多症•肾上腺皮质增生或肿瘤分泌过多的醛固酮所致•高血压、低血钾、高醛固酮、低肾素活性•目前认为，大多数原醛症患者并无低血钾，只有9%-37%有低血钾•原醛症约占所有高血压超过10%占难治性高血压的17-23%（1）醛固酮瘤（2）特发性醛固酮增多症（3）糖皮质激素抑制性醛固酮增多症（4）醛固酮癌原发性醛固酮增多症分类原发性醛固酮增多症筛查血浆醛固酮/肾素活性比值（PAC/PRA，ARR）大于30，可疑大于50，诊断•2级以上高血压，血压不易控制；顽固性高血压•原醛症的一级亲属•低血钾（自发或利尿剂诱发）•早发冠心病、脑卒中的家族史•肾上腺意外瘤•其它：心房纤颤等原发性醛固酮增多症筛查准备•试验前停用安体舒通至少4周，其他1-2周。•不能耐受停药的患者可以给予非吡啶CCB和（或）α受体阻滞剂控制血压•低血钾的患者采用口服补钾的方法将血钾调整至3.5mmol/L以上（至少3.0mmol/L以上）•平衡盐饮食（或普通饮食下增加NaCl1gtid）三天原发性醛固酮增多症卧立位醛固酮试验•醛固酮卧立位试验的解读：——是筛查试验不是确诊试验；——是定性试验不是定位试验；——一般情况醛固酮高才进一步做该试验——与ALD/PRA比值ARR一起判读——卧立位试验阳性是指:立位血浆醛固酮水平低于卧位水平或较后者增幅小于30%,结果阳性提示腺瘤可能性大–卡托普利抑制试验–盐水负荷试验–高钠饮食前后测定尿醛固酮试验–口服盐酸氟氢可的松高钠试验原发性醛固酮增多症确诊试验卡托普利抑制试验–方法：上午7：30时，在保持坐位15min后给予测量血压，并采血测定PAC、PRA和K+；随后给予进口卡托普利（开博通）25mg口服，患者保持坐位2h后，再次采血测定PAC和PRA。–意义：服药后，PAC水平仍然大于100ng/L，或下降不超过30%,且PRA仍然维持较低水平，视为支持PA的诊断；可疑者或处于边界情况时，需加做另一个确诊试验。IHA与正常人有部分重叠。静滴生理盐水试验•盐水负荷试验(salineloadtest,SLT)是临床常用的原醛症确诊方法之一•原理：•方法：口服法（3天）；静滴法：4h测基础血醛固酮，然后静脉滴注0.9%氯化钠溶液500mL/h,4h，共2000ml。再测量血醛固酮。•结果解读：静脉滴注氯化钠后不能将血醛固酮水平抑制到18pmol/L(5ng/dL)以下者,可确诊为原醛症。Cushing综合征定义•库欣综合征(Cushing’ssyndrome,CS)又称皮质醇增多症,是由于多种病因引起肾上腺皮质长期分泌过量皮质醇所产生的一组症候群。•分类：按来源分类内源性、外源性、药物性、类库欣综合征、亚临床型ACTH依赖性与非依赖性•ACTH依赖性Cushing综合征指下丘脑-垂体或垂体以外的某些肿瘤分泌过量ACTH和或CRH引起双侧肾上腺增生并分泌过量的皮质醇。包括垂体源Cushing综合征及库欣病、异位ACTH综合征和异位CRH综合征。•ACTH非依赖性指皮质醇的增多不依赖于ACTH的调节，主要为肾上腺源性Cushing综合征流行病学•欧洲数据显示库欣综合征的年发病率为2/100万人~3/100万人•性别比例：男女比例约为1：3•年龄：20-45岁多见，成人多于儿童•库欣综合征患者的死亡率较正常人群高4倍•并发症为高血压、糖尿病、骨质疏松及代谢综合征•库欣综合征患者的大多数死因为心、脑血管事件或严重感染。筛查•注意药源性Cushing：仔细询问近期内有无使用肾上腺糖皮质激素病史,包括口服、直肠用、吸入、外用或注射剂,尤其是含有糖皮质激素的外用软膏、中药甘草和关节腔内或神经髓鞘内注射剂等筛查对象—四类人群•(1)年轻患者出现骨质疏松、高血压等与年龄不相称的临床表现•(2)具有库欣综合征的临床表现,且进行性加重,特别是有典型症状如肌病、多血质、紫纹、瘀斑和皮肤变薄的患者•(3)肥胖儿童：体重增加而身高百分位下降,生长停滞•(4)肾上腺意外瘤患者定性诊断—有无高皮质醇血症？•第一步：皮质醇多吗？——查皮质醇（3选2）方法1：直接法——血浆皮质醇及节律（8-16-24）方法2：间接法——尿游离皮质醇（UFC）方法3：间接法——午夜唾液皮质醇测定•第二步：皮质醇真性增多吗？-小剂量地塞米松抑制试验（与单纯性肥胖、高血压病、黑棘皮病、PCOS等鉴别）午夜唾液皮质醇测定•方法：在口腔内放置一个棉塞让患者咀嚼1-2min后再采集唾液,测定唾液皮质醇浓度•唾液的收集：用商品化的唾液收集管•具体收集方法:受检者避免应激,标本收集当天戒烟,停用甘草制剂,收集前3h不刷牙,禁饮禁食15-30min,清水漱口后,静息10min,弃去第一口唾液,将唾液收集器中的棉棒置于舌下2-3min,待唾液自然流入,防止混入水、血和痰,一次收集1-2.5mL唾液,避免受检者正患龈炎、口腔溃疡以及口腔有外伤口时收集标本午夜唾液皮质醇测定-评价•相关性：8点16点24点地米抑制后8点•相关性：24点相关性最强1mg过夜地塞米松抑制试验•方法：需要2天时间,第1天晨8：00取血(对照)后,于次日0：00（即当晚24点）口服地塞米松1mg，次晨8：00再次取血(服药后)，测定皮质醇。•切点（旧）：抑制后皮质醇5ug/dl(140nmol/L)【缺点：漏诊率15%】•切点（新）：抑制后皮质醇1.8ug/dl(50nmol/L)【优点：敏感性更高】ACTH测定•意义：鉴别ACTH依赖性和ACTH非依赖性库欣综合征•8：00~9：00的ACTH10pg/ml(2pmol/L)则提示为ACTH非依赖性库欣综合征•ACTH20pg/ml(4pmol/L)则提示为ACTH依赖性库欣综合征。ACTH测定•如ACTH浓度为10~20pg/ml(2~4pmol/L)时,建议进行促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)兴奋试验测定ACTH•显性(overt)异位ACTH综合征患者的ACTH水平高于库欣病•库欣病和隐性(occult)异位ACTH综合征患者之间的ACTH水平存在重叠，则难以区分这两种疾病大剂量地塞米松抑制试验•方法：单次口服8mg地塞米松的过夜法•意义：该检查主要用于鉴别库欣病和异位ACTH综合征•判断：如用药后24hUFC、24h尿17OHCS或血皮质醇水平被抑制超过对照值的50%，则提示为库欣病,反之提示为异位ACTH综合征•肾上腺性库欣综合征的皮质醇分泌为自主性，且ACTH水平已被明显抑制,故大剂量地塞米松不抑制升高的皮质醇水平定位诊断•鞍区磁共振显像(MRI)：ACTH依赖性库欣综合征•肾上腺影像学检查：CT＞MRI＞B超肾上腺B超检查的评价对显示肾上腺肿瘤有定位诊断意义,库欣综合征的肾上腺腺瘤直径1.5cm,而皮质癌体积更大,均易被B超检出。操作简便、价廉、对患者无损伤可做初筛敏感性较低定位诊断•双侧岩下窦插管取血(BIPSS)：金标准创伤性介入检查•应用：ACTH依赖性库欣综合征患者如临床、生化、影像学检查结果不一致或难以鉴别库欣病或异位ACTH综合征时,建议行BIPSS以鉴别ACTH来源。•意义：岩下窦(IPS)与外周(P)血浆ACTH比值在基线状态≥2和CRH刺激后≥3则提示库欣病,反之则为异位ACTH综合征。异位ACTH综合征病灶定位的特殊检查•1.胸部影像学检查约90%的异位ACTH肿瘤在肺或纵隔内,因此胸部X线、CT扫描等有助于发现异位ACTH