肿瘤溶解综合症

肿瘤溶解综合征诊断和治疗进展肿瘤溶解综合征•定义•发生率•病理生理机制•诊断•预防•治疗•尿酸氧化酶的应用肿瘤溶解综合征上世纪50-60年代初，引进了细胞毒化疗药物治疗肿瘤和恶性血液病后，人们观察到某些肿瘤化疗后会马上出现严重的代谢紊乱。主要发生在白血病和淋巴瘤。肿瘤溶解综合征（Tumorlysissyndrome，TLS）定义：恶性肿瘤患者经细胞毒治疗后，随着肿瘤细胞崩解所发生的代谢紊乱。病理生理机制易发生肿瘤崩解的肿瘤必须具备以下条件：高增殖比率高肿瘤负荷化疗高度敏感治疗前可自发崩解，但最常见是发生在治疗后5天之内。肿瘤溶解综合征的发生率常发生在以下肿瘤：1、淋巴瘤伯基特和淋巴母多见。回顾性分析102例高危淋巴瘤，TLS发生率高达42%，有明显临床重要性为6%。肿瘤溶解综合征的发生率2、血液病最常见是急性淋巴细胞白血病。偶然发生在慢性淋巴细胞白血病、急性髓性白血病、慢性粒细胞白血病、多发性骨髓瘤和浆细胞瘤。3、实体瘤较少见，偶有报道可发生在转移性乳腺癌、小细胞肺癌、神经母细胞瘤和睾丸癌。病理生理机制恶性肿瘤细胞迅速破坏，细胞内离子，核酸，蛋白质和代谢产物突然释放到细胞外，打乱体内正常平衡机制，高尿酸血症高钾血症高磷酸血症低钙血症低镁血症尿毒症肾功能衰竭死亡高尿酸血症正常尿酸代谢：嘌呤--次黄嘌呤--黄嘌呤--尿酸--肾脏排出正常情况下：每天500mg尿酸通过肾脏排出。尿酸PH为5.4-5.7难溶于水血液生理PH（7.4）情况下,99%以上正常浓度的尿酸以离子形式存在.高尿酸血症TLS所致高尿酸血症（≥476μmol/L）肿瘤细胞突然迅速溶解，大量的核酸分解，超过肾脏排泄能力,酸性PH，尿酸在肾小管内形成结晶，导致肾小管腔内阻塞，继发急性肾功能衰竭。高磷酸血症肿瘤细胞本身有机和无机磷酸物质比正常细胞高达4倍以上。当肿瘤细胞突然迅速破坏，大量细胞内含磷物质释放，超过肾脏排泄和重吸收功能。导致高磷酸血症。肾小管内尿酸盐结晶等所致的肾功能不全，加重高磷酸血症。磷酸钙沉积在肾小管后可导致急性肾功能衰竭。高钾血症高钾血症是TLS威胁生命的并发症。肿瘤细胞突然迅速破坏，大量细胞内钾释放，超过肾脏的排泄能力；肾功能衰竭和部分医源性补钾加重高钾血症。血清钾的迅速升高可导致心律失常和突然死亡低钙血症低钙血症是由于高磷血症和磷酸钙结晶沉积在肾小管所致。在钙磷乘积超过70，存在系统性低钙血症继发的磷酸钙沉积在肾脏和其他组织的危险。低白蛋白偶尔可提示低钙血症，在低白蛋白血症的情况下，应该检测离子钙水平决定是否存在真正的低钙血症。尿毒症尿毒症继发于肿瘤崩解的多种机制。1、继发于高尿酸血症形成的肾小管的尿酸盐结晶是最常见的原因。2、磷酸钙沉积、肿瘤肾脏浸润、肿瘤相关的尿路梗阻、尿路相关的肾毒性和/或急性败血症。肿瘤溶解综合症相关的肾功能衰竭急性尿酸性肾病磷酸性肾病黄嘌呤肾病钾++++尿酸盐++++磷酸盐++++造成因素酸尿硷尿别嘌呤醇发病时间治疗开始前后治疗后48小时别嘌呤醇治疗开始后预防水化水化水化硷化别嘌呤醇诊断实验室诊断：化疗前3天内或化疗后7天内，出现以下任何两项或更多异常。诊断临床诊断：化疗前3天内或化疗后7天内，出现以下任何一项或更多异常。临床表现一般临床表现：恶心、呕吐、嗜睡、水肿、液体过剩、充血性心力衰竭、心律失常、抽搐、肌肉痛性痉挛、手足搐搦、昏厥和突然死亡。临床表现可在化疗前出现，但更常见是在细胞毒药物化疗后12-72小时内发生。肿瘤溶解综合症电解质紊乱的特点1、高尿酸血症–尿酸盐结晶肾小管腔内沉积堵塞、少尿无尿、继发急性肾功能衰竭。2、高钾血症---心律失常，死亡3、高磷酸盐血症–肾脏沉积、少尿无尿4、低钙血症--手足抽搐、肌肉酸痛、强直5、低镁血症---肌肉兴奋性增加，抽搐。肿瘤溶解综合征的预防一、预防或减轻TLS发生的严重程度1、判断是否为高危患者。肿瘤类型、肿瘤负荷、血清尿酸水平、LDH水平、肾功能等指标。2、马上建立静脉通道（静脉插管）3、别嘌呤醇口服肿瘤溶解综合征的预防4、积极水化、利尿补液:3000ml/m2/d;≤10kg,200ml/kg/d（肾功能不全，少尿患者除外）。需保持高尿量：＞100ml/m2/h。利尿:甘露醇(0.5mg/kg)或速尿1mg/kg,严重尿少:2-4mg/kg维持尿比重≤1.010肿瘤溶解综合征的预防5、碱化静脉补碱，每次尿验PH，维持尿PH＞7。碱性尿(尿PH＞6.5)促进尿酸溶解。PH＞7.5,尿酸达到最大的溶解。注意尿PH＞6.5，黄嘌呤和次黄嘌呤溶解下降，产生嘌呤结晶（别嘌呤醇治疗期间），黄嘌呤阻塞性尿路病变。过度碱化导致代谢性碱中毒肿瘤溶解综合征的预防5、延迟化疗或小剂量化疗？急淋和淋巴母：口服强的松。伯基特淋巴瘤：CTX（200mg/m2）+强的松急性髓性白血病：口服羟基脲。6、高白细胞血症＞30万，白细胞分离后随即小剂量化疗。7、在血液肿瘤中心或ICU中进行治疗。肿瘤溶解综合征的治疗二、肿瘤崩解发生后的处理肿瘤崩解发生时，应按急症处理，争分夺秒。处理不恰当，病人可在数小时内死亡。死亡率为14-25%。高尿量很少发生高钾血症事实上尿量是治疗肿瘤崩解综合症的关键肿瘤溶解综合征的治疗1、保持高尿量尿少主要矛盾是尿酸堵塞肾小管所致少尿无尿，必须使尿PH达到7，PH7时尿酸溶解度是PH5时的10-12倍。静脉补硷，尽快纠正酸中毒，补液利尿。有尿就有希望。然而，不能过度补硷。否则导致磷酸盐肾病和黄嘌呤肾病。肿瘤溶解综合征的治疗2、处理电解质紊乱肿瘤溶解综合征的治疗3、合并大量胸腹水处理静脉或淋巴管阻塞，或两者皆有，引起液体向第三间隙聚集的倾向，包括严重的积液（腹腔和胸腔积液）或肢体水肿。对于这种病人给予强有力的水化，会使体重增加而尿量减少，问题更加复杂化。处理：谨慎使用利尿剂，仔细检测中心静脉压，如不能维持预计的尿量，马上血液透析。肿瘤溶解综合征的治疗4、血液透析经上述处理仍无尿，马上血透。及时发现和及早处理肿瘤溶解综合症，有力的利尿和碱化，大部分病人不需要血透。肿瘤溶解综合征的治疗血透适应征：1、难以控制的高磷血症、高钾血症、高尿酸血症、低钙血症、水容量过多、高血压、严重酸中毒、伴有中枢系统毒性的严重尿毒症。2、尿酸清除，血液透析优于腹膜透析，腹膜透析优于血滤。病例分析•女，16岁Burkitt’slymphomaⅣB期•肿瘤侵犯部位：双乳腺、纵隔、肝脏、脾、盆腔、腹部、外阴、骨髓、中枢神经系统、大量胸水。双肺炎症。•LDH1963u/L，UA：808umol/L•WBC6.8×109/L,Hb46g/L,Pt23×109/L•（输血纠正贫血）病例分析•治疗:输血纠正贫血别嘌呤醇口服胸水引流补液:3000ml/m2,尿量＞3000ml碱化:尿PH7利尿：速尿进展:右上眼睑下垂。乳腺肿块进行性增大病例分析•小剂量化疗：第1天:Prednision20mgBid第2天:VCR2mgiv，Dexamethason7.5mg第3天:Dexamethason3.5mg病例分析•第3天开始出现肿瘤崩解症状：•双手抽搐、水肿、尿量减少、胸水增多•电解质紊乱：低钠、低氯、低钙、低镁、高磷、高钾BUN升高、Cr升高、乳酸血症。随后出现低氧血症、失代偿性代谢性碱中毒。肺炎、心衰、呼吸功能衰竭、肾衰。病例分析•呼吸困难、双肺大量湿罗音、血氧饱和度进行性下降。双肺炎症加重。病情进行性加重，昏迷。•积极抢救，加强利尿，强心治疗，加强抗感染治疗。减少补液，停止补碱，补钠。上无创呼吸机。病例分析•血钾，血磷、肌苷、尿素氮进行性升高：•K：6.37mmol/L,P:7.8837mmol/L•Cr:693mmol/L,BUN:40mmol/L•速尿:160mg/d尿量大约1300ml左右。血压升高。病例分析•经抢救后，呼吸心衰改善,•撤呼吸机后马上血透。•肿瘤溶解发生后的第6天，进行血透。共4次。•患者电解质、肾功能逐渐恢复正常。•肿瘤完全缓解。肿瘤溶解综合征按常规积极处理,仍有14%-25%的死亡率急需新的治疗方法！肿瘤溶解综合征的治疗小结1、肿瘤溶解综合症属于肿瘤急症之一。2、肿瘤溶解综合症常发生在高增殖比率、高肿瘤负荷、化疗高敏感的肿瘤。3、水化、利尿、碱化、纠正电解质紊乱、必要时血透，可治疗大部分肿瘤溶解综合症。4、尿酸氧化酶的应用将使肿瘤溶解综合症的预防和处理更加简化和安全。