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2016年10月8日潮州市人民医院肿瘤科陈煜宇背景什么是热疗热疗机制热疗分类体腔热灌注治疗热灌注化疗操作流程热灌注化疗研究证据病例分享根据中国医学科学院国家肿瘤防治中心统计，2015年我国大概有429.2万例新发肿瘤病例和281.4万例死亡病例。目前，肿瘤已经超越心脑血管疾病成为我国第一大杀手。肺癌是发病率最高的肿瘤，也是癌症死因之首；胃癌、食管癌和肝癌是紧随其后。目前我国肿瘤防治形势相当严峻！背景抗癌形势严峻！虽然我们拥有手术、化疗、放疗、生物治疗等多种抗肿瘤手段，而且近来针对肿瘤特异性分子药物——分子靶向制剂陆续问世，使肿瘤的治疗有了新的发展，但是对于中晚期肿瘤患者的治疗仍需要更大的进展和突破。有必要探索新的、毒副作用小的治疗方法，或者在目前治疗手段的基础上增加一些辅助手段，不仅使疗效有所提高，且毒副反应有所减轻，患者生存质量改善。而热疗正是这样一种治疗方法。背景定义热疗（hyperthermia）：是指应用不同的致热源（射频、微波、超声、激光等）使人体全身或局部加热，由于正常组织和肿瘤组织温度耐受力不同，利用热杀伤及其继发效应而达到既能杀灭肿瘤组织，又不损伤正常组织的一种治疗方法。定义西方的热疗史可以追溯到5000年前，古埃及的文稿案卷中就有记载用加温治疗过乳腺肿瘤。中国数千年前就已经用药浴、药物熏蒸、热水浴、温泉浴、艾灸、沙浴、火罐等方法治疗疾病。中国古代的医生用砭石和火来治疗疾病，并以此创造了针灸术。底发展史古希腊的名医希波克拉底有句名言：“药物不能治愈的可用手术治，手术不能治愈的可用热疗治，热疗不能治的就确实无法治了”。1866年德国医生Busch首先报告1例经病理证实的面部肉瘤，因两次感染丹毒，高烧后肿瘤消失，患者存活。1893年Coley采用注射化脓性链球菌和绿脓杆菌混合提取物(称Coley毒素)使患者发热至38.0～40.2℃，38例晚期恶性肿瘤患者，其中12例肿瘤完全消退，19例获好转。1918年Robdendury报告166例未经任何治疗自行消退的恶性肿瘤,有72例伴有严重感染并发高热的病史。1918年，宫颈癌病人，局部加热45度，存活7年。1957年Selawry综合各家文献经病理证实的450例自行消退的恶性肿瘤,发现其中至少有150例患有疟疾、伤寒而诱发高热的病史。发展史发展史近30年来，随着科学技术的进步，推动了高温设备的不断更新换代，热疗技术也更为广泛地用于临床。1975年第1次国际加温治疗癌症会议在日内瓦召开。1985年FDA认证，热疗为是继手术、放疗、化疗、生物治疗后的第五大肿瘤治疗手段。并且指出，热疗是一种绿色疗法！！2009年我国卫生部发布《肿瘤局部热疗和全身热疗技术管理规范》2012年9月，卫生部把体腔热灌注化疗列入胃癌根治术的临床路径向全国推广。至此，热疗已经与手术、放疗、化疗和生物免疫治疗一起成为肿瘤综合治疗的重要手段之一！机制机制肿瘤组织与正常组织血管结构及微循环显著不同，肿瘤血管丰富，但扭曲扩张、杂乱无章，血流阻力大，容易形成血栓、闭塞；肿瘤血管神经感受器不健全，对温度敏感性差。因此，肿瘤组织的血流量只有邻近正常组织血流量的1%～15%，肿瘤越大，血流量越低。同样加热，肿瘤组织要高于周围正常组织3-7℃。1、热疗对肿瘤微循环的影响：机制42.5-43℃是肿瘤细胞的拐点，高于此温度，肿瘤细胞血运散热能力出现明显不足，热量在肿瘤中心积聚使其成为一个巨大的“储热库”，热能通过热杀伤及其后继效应（热休克蛋白）诱使癌细胞凋亡，坏死。研究表明，当肿瘤邻近组织加热至42.5℃时，肿瘤中心的温度可达48-53℃。而周围组织因血运良好，温度一般不超过43℃。2、热能对肿瘤细胞的毒性作用：机制机制大量临床试验证明，一般癌细胞在42℃持续2小时即可杀灭。正常组织细胞可以长时间耐受42℃—43℃，安全耐受极限为45℃。目前普遍认可的肿瘤热疗有效温度为42.5℃。分类目前，临床上根据治疗方式的不同，将肿瘤热疗分为全身热疗、局部热疗。分类全身热疗浅部热疗深部热疗腔内热疗局部热疗分类全身热疗甚少使用局部热疗浅部热疗深部热疗腔内热疗只适用于某些体表肿瘤仅适用于少许实体肿瘤适用于胸、腹腔内肿瘤种植及膀胱肿瘤灌注！分类体腔热灌注治疗体腔热灌注治疗是将大容量灌注液或将含有化疗药物的灌注液加热到一定温度，持续循环恒温灌注入患者体腔（胸腔、腹腔或膀胱）内，维持一定时间，通过热化学的协同作用以及大容量灌注液循环灌注冲刷作用有效地杀灭和清除体腔内残留癌细胞及微小病灶的一种新的肿瘤辅助治疗方法，对预防和治疗胸腹腔种植转移尤其是并发的恶性胸腹水，以及反复复发的浅表性膀胱癌等的治疗疗效显著。体腔热灌注化疗体腔内热灌注化疗是通过热疗为介导的腔内灌注化疗，是目前临床研究最为充分、应用最为广泛、效果最为显著的肿瘤热疗方法。关键词：温度、时间、容量、药物（HPPC、IHPC、HIPC、HIPEC）优点：药物浓度高疗效确切毒副反应明显减少简便易行病人耐受性良好体腔热灌注化疗体腔热灌注化疗（HIPEC）适应症：各种恶性肿瘤出现腹腔、胸腔内种植转移腹腔恶性肿瘤术后腹腔内存在的亚临床病灶恶性胸、腹水反复复发浅表性膀胱癌体腔热灌注化疗体腔热灌注化疗（HIPEC）禁忌症：全身情况较差者，KPS小于80分严重心肺功能降低者高热，有活动性感染或肿瘤部位有结核者严重骨髓抑制或出血倾向者体腔广泛粘连者，完全性肠梗阻者存在较大的金属异物体膜-血液屏障，体腔药物比血浆浓度高20-1000倍热可增加药物进入癌细胞，渗透度从1-2mm至5mm热化疗增敏机械性的冲刷作用经门静脉入肝，抑制肿瘤转移体腔热灌注化疗体腔热灌注化疗（HIPEC）特点40℃～42℃:增敏作用1+1=243℃～45℃:协同作用1+12体腔热灌注化疗发病率高多为晚期表现，手术效果差全身化疗，疗效有限预后差，中位生存期仅6个月胸腹腔种植转移特点：体腔热灌注化疗1.与传统方法相比，热灌注化疗提高腹腔恶性肿瘤患者5年生存率达10-15%。2.体腔热灌注化疗恶性胸、腹水有效率90%以上。3.腹腔热灌注化疗提高腹膜假性黏液瘤患者5年生存率40%。4.膀胱热灌注治疗减少浅表性膀胱癌的复发率75%左右。目前国内外大量研究证实：操作体腔热灌注化疗腹腔恶性肿瘤或恶性腹水、胸水患者体腔内放置灌注管、引流管各一根加灌注液和化疗药物至灌注袋内接通体腔热灌注化疗管道系统启动体腔热灌注化疗设备输入患者资料和治疗参数进行体腔热灌注化疗监测患者生命体征体腔热灌注化疗流程腹腔热灌注化疗术后留置腹腔热灌注化疗管道腹腔热灌注化疗腹腔镜下辅助腹腔热灌注化疗管道置放位置腹腔热灌注化疗B超引导下腹腔热灌注化疗胸腔热灌注化疗胸腔热灌注放置灌注管方法示意图灌注管：第6肋间引流管：第7肋间胸腔热灌注化疗胸腔热灌注化疗膀胱热灌注化疗体腔热灌注化疗病房中腹腔热灌注化疗体腔热灌注化疗体腔热灌注化疗体腔热灌注化疗体腔热灌注化疗1、根治术(CRR)+体腔热灌注化疗（HIPEC）2、减灭术(CRS)+体腔热灌注化疗（HIPEC）3、体腔热灌注化疗+减灭术+体腔热灌注化疗目前体腔热灌注化疗有3种模式：腹腔热灌注化疗（1）手术发现腹膜转移，先行腹腔热灌注化疗（2）再行减瘤术，争取达到CC-0和CC-1（3）再行腹腔热灌注化疗（4）部分患者可以达到治愈腹膜转移转化治疗IV期肿瘤治愈新模式！证据作者年代例数根治术+CHPPC：根治术是否随机结果根治术+CHPPC：根治术Fujimoto199971：70随机2年4年8年(OS)88%77%76%58%62%49%Fujimura199422：18：18随机123年(OS)CHPPC组95%89%68%常温灌注组81%75%51%单纯手术组43%23%23%Hamazoe199442：40随机5年OS64.2%：52.5%陈峻青2001287：213随机5年OS63.8%：51.2%明显提高Ⅱ、Ⅲa期胃癌生存期应敏刚2004304：544随机Ⅱ期Ⅲa期Ⅲb期Ⅳ期3年OS：67%、44%、34%、11%46%、29%、21%、4%复发率：3%、8%、13%、62%16%、21%、27%、74%体腔热灌注化疗根治术后辅助体腔热灌注化疗提高疗效体腔热灌注化疗体腔热灌注化疗可有效清除亚临床病灶腹腔热灌注化疗腹腔热灌注化疗胃癌腹膜转移，行减瘤术后联合腹腔热灌注化疗疗效胸腔热灌注化疗腹腔热灌注化疗随着IHPC次数增加，腹水中游离肿瘤细胞数量逐渐减少病例腹腔热灌注化疗李某，49岁，腹腔镜：小肝癌肝移植术后3年，血性腹水6L，AFP2000，Hb7g，FCC（+）行腹腔热灌注化疗4次后，腹腔镜：腹水消失，癌结节减少、缩小。AFP200，未输血，HGB升至11g。无其他抗肿瘤治疗，生存9个月。腹腔热灌注化疗赖某，男，34岁，腹腔镜：胃体低分化腺癌并腹腔内多发转移。行3次腹腔内热灌注化疗。行姑息性切除术腹腔热灌注化疗术后病理：胃低分化腺癌，浸润至胃壁浆膜层，淋巴结20/37阳性，腹膜种植转移病灶消失。术后行FOLFOX6方案化疗8程、腹腔热灌注化疗3次。后再次复查腹腔镜提示：腹腔无粘连，腹腔种植结节全部消失。目前已存活超过3年。腹腔热灌注化疗张某，男，52，2008年5月行“右半结肠切除+减瘤术”，减瘤4.3kg，病理为：腹膜假性粘液瘤。后行5次腹腔热灌注化疗43±0.2℃-60min-5L。没有二次手术,现已存活8年。腹腔热灌注化疗刘某，女性，72岁，CT示：腹盆腔中量腹水，卵巢癌?腹水查见腺癌细胞。行3次腹腔热灌注化疗:第1次腹水呈乳糜样约4L，第2天呈淡黄色，随后腹水逐渐消失。治疗前大量癌性腹水治疗后腹水消失腹腔热灌注化疗33岁女性，CT：右侧卵巢癌17.3*16.2cm，腹、盆腔、右侧胸腔大量积液。腹水查见癌细胞。CA125857u/ml，AFP20558ng/ml。43℃-90分钟腔内灌注化疗2次，DDP200mg，VP-16200mg治疗前大量癌性腹水治疗后腹水消失灌注前灌注后胸腔热灌注化疗灌注化疗前2次灌注化疗后胸腔热灌注化疗3次灌注化疗后灌注化疗前仪器体腔热灌注化疗机BR-TRG-Ⅰ型体腔热灌注化疗机技术参数达国际领先水平、2009年11月SFDA批准三类设备精准：控温±0.1℃，流量±5%，超微过滤≤15U，多重保护BR-TRG-Ⅰ型体腔热灌注化疗机BR-TRG-Ⅰ型体腔热灌注化疗机体腔热灌注化疗腹腔:43±0.1℃60min胸腔:48±0.1℃60min膀胱:45±0.1℃60min热灌注化疗治疗原则：“高精度、大容量、循环灌注、多次灌注”目前该设备已经在中山大学肿瘤医院、附属第一、第二、第六医院，南方医院，广州中医药大学附属第一医院，广东省中医院，华侨医院，广州军区总医院，广州医科大学附属肿瘤医院，广州医科大学附属第一、第二医院，北京301医院，北京肿瘤医院，天津肿瘤医院，河南省肿瘤医院等三甲医院广泛开展使用。在粤东地区，除梅州市人民医院正在使用外，其他医院尚未使用。潮州市人民医院，开始启用！BR-TRG-Ⅰ型体腔热灌注化疗机健康所系生命相托