病毒性肝炎(浙江中医药大学)

浙江中医药大学附属杭州第六医院传染病学教研室病毒性肝炎（viralhepatitis)病毒性肝炎是由多种肝炎病毒引起的一组全身性疾病，以肝脏病变为主。临床上主要表现为乏力、食欲不振、厌油腻、恶心、腹胀、肝肿大及肝功能损害。部分病例出现黄疸。急性病例多在2-4月后恢复，乙型、丙型和丁型肝炎能形成慢性并发展为肝硬化，并有发生肝癌的可能。概述甲型肝炎病毒(HAV)-1973乙型肝炎病毒(HBV)-1965丙型肝炎病毒(HCV)-1989丁型肝炎病毒(HDV)-1977戊型肝炎病毒(HEV)-1989庚型肝炎病毒(HGV)-1996输血传播肝炎病毒(TTV)-1997分类一、病原学1、甲型肝炎病毒：HAV微小RNA病毒，嗜肝病毒，只有一个抗原抗体系统和一个血清型。体内在肝细胞胞浆内复制，通过胆汁从粪便排出。感染早期出现IgM型抗体，一般持续8-12周（6个月内）IgG型抗体可长期存在。病毒对外界抵抗力较强，煮沸5分钟，或用过氧乙酸、漂白粉等消毒可使其灭活，对福尔马林、紫外线敏感。甲型肝炎血清抗-HAV曲线2、乙型肝炎病毒：HBV属嗜肝DNA病毒①完整的乙肝病毒是一个直径为42nm的大球形颗粒，又叫Dane颗粒。有外壳HBsAg和核心组成的DNA病毒。HBV的核心由HBVDNA、DNAP、HBcAg、HBeAg组成，是病毒复制和感染的主体。②感染后血中还有小球形、柱形颗粒，是没有感染性的HBsAg，不含核酸。原来认为HBV为专一嗜肝病毒。近年在肝外器官细胞内不断检出HBV-DNA。这些肝外器官或细胞包括外周血单个核细胞（特别是B淋巴细胞和单核巨噬细胞）脾、肾、胰、骨髓、脑、淋巴结、睾丸、卵巢、肾上腺及皮肤等。乙肝病毒的抵抗力较强，须煮沸10分钟或0.5%过氧乙酸，3%漂白粉或0.2%新洁尔灭可使其灭活。二、HBV基因组结构和编码蛋白HBV基因组（HBVDNA)分为L链与S链，L链有4个编码区(S、C、P、X)S基因区由S、S1和S2基因组成，分别编码相应蛋白，均属囊膜蛋白（HBsAg）。C基因区由前C基因和C基因组成，编码核心蛋白（HBcAg）和HBeAg。P基因区：编码HBV-DNA多聚酶。X基因区：编码HBxAg，有反式激活功能，可激活肝细胞基因组内的原癌基因，与HCC有关。HBV的基因变异S区变异——HBsAg（-）、抗—HBs（-）共存，乙肝疫苗接种失败C区变异——前C区变异的HBV可引起重型肝炎。HBeAg转为抗-HBe，但HBVDNA仍在血清中。P区变异－－复制缺陷和复制水平降低，YMDD变异HBV抗原和抗体系统乙肝表面抗原和抗体HBsAg与抗—HBs，前S1抗原与其抗体，前S2抗原与其抗体。人体感染HBV后最早1—2周，最迟11—12周血中出现HBsAg。在急性乙肝患者血中持续5周—5月，在慢性患者和无症状携带者中可存在多年。HBsAg还存在于各种体液与分泌物中，具有抗原性、无感染性，可诱导产生保护性抗体。在HBsAg消失后数周至数月，血中出现具有保护性作用的抗—HBs。PreS1和PreS2是HBV存在和复制的标志HBsAg有10个亚型，我国以adr和adw亚型为主。乙肝核心抗原和抗体HBcAg与DNAP均是HBV复制的标志HBcAg主要存在于肝细胞核内，血液中的HBV颗粒中含有HBcAg，但血清中用一般方法不能检出。血清中抗体有两型，抗-HBcIgM型在HBsAg阳性后3—5周出现，只存在乙型肝炎急性期和慢性乙型肝炎急性发作期。窗口期:当HBV感染后，HBsAg已消失，但抗-HBs尚未出现之前，血中只能检到抗-HBcIgM型，此期称为“窗口期”，对诊断有重要义。抗-HBcIgG型出现较迟，是既往感染HBV的标志。乙肝E抗原和抗体HBeAg稍后（或同时）HBsAg在血液中出现，与Dane颗粒及DNAP密切相关，为HBV活动性复制和传染性强的标志，抗-HBe在其消失后出现，只表示病毒复制减少和传染性降低。HBVDNA和DNAP两者均在HBV核心，与HBsAg几乎同时出现在血液中，是HBV感染最特异，敏感和直接的指标。慢性HBV感染时，部分HBVDNA可与肝细胞基因整合，与肝细胞癌的发生有关。急性乙型肝炎血清各种特异抗原和抗体动态变化典型HBV感染后转为慢性携带状态时各项病毒标记物间的关系三、新生儿及儿童/成人HBV感染自然史3、丙型肝炎病毒：HCVRNA病毒，很容易变异，因而更易慢性化。HCV复制过程中没有逆转录环节，不与宿主肝细胞基因组整合。感染力也较弱。我国以2型和3型为主。目前无理想的疫苗可用。感染后可在肝细胞和血液中检出HCVRNA，是传染性的标志，但血清和肝组织中HCV量很少。用一般消毒剂及100℃5分钟可灭活。图：HCV病毒电镜及模式图感染后时间急性丙型肝炎向慢性肝炎进展的典型经过HCV抗原和抗体系统血清中HCVAg含量很低，用于早期感染诊断和药物疗效评估。在血中可检出抗-HCV，抗-HCV无保护性，也是感染的标记。HCV-RNA阳性是病毒感染和复制的直接指标。4、丁型肝炎病毒：HDV缺陷RNA病毒，依赖HBV产生的HBsAg才能复制。位于肝细胞核和细胞浆中，血液中由HBsAg包被形成颗粒。感染后15-60日，肝细胞、血液和体液中检出HDVRNA、HDAg、抗-HDVIgM、抗-HDVIgG。抗-HDV只在感染期存在，无保护作用。HDVRNA是诊断HDV感染最直接的依据。5、戊型肝炎病毒：HEVRNA病毒，无包膜。在肝细胞浆内复制，经胆汁排出，潜伏期末和急性期初在患者的粪便中可检到HEV，并持续到ALT恢复正常。抗-HEVIgM、IgG抗体在血清中基本上同步出现，感染后血中测到抗-HEVIgM、IgG抗体，均为近期感染的标志。因为IgG型血中持续时间不超过一年。在碱性环境下较稳定，对高热、氯仿等敏感。6、庚型肝炎病毒：HGV新发现的肝炎相关病毒，RNA病毒。单独HGV感染约占30-40%，以重叠HBV、HCV、HAV或HEV二重感染为主。HGV感染主要通过肠道外传播HGV是否可引起病毒性肝炎，目前尚无定论7、输血传播病毒：TTVDNA病毒。感染后在肝、血清中检出TTVDNA。血清中可检出抗-TTV。非甲--庚型肝炎病人中TTV感染率达10%，人群中感染率达47%，基因编码不清楚，有待进一步研究。二、流行病学全球HBV流行情况MargolisHS,etal.SeminLiverDis,1991,11:84-92慢性乙肝病毒感染者的比率(3.6亿慢性感染者):2%~7%慢性HBV感染者的地域分布低流行区中度流行区高流行区＞8%2%全球有一半人口居住在HBV感染高发区！US3–4MAmericas12–15MAfrica30–40MSouthEastAsia30–35MAustralia0.2MWorldHealthOrganization(1999)HepatitisCVirusProjectionsWorkingGroup(2002)WesternEurope5M全球1.7–2亿慢性丙型肝炎EasternEurope10MFarEastAsia60M3%(14省)2～3%(11省)2%(6省)新疆西藏四川贵州海南广西云南河南湖北台湾福建江西湖南陕西辽宁上海天津黑龙江青海甘肃北京河北浙江吉林(全国病毒性肝炎血清流行病学调查1992~1995)我国不同省市自治区抗-HCV流行率1、传染源（1）甲、戊肝传染源是急性期患者与亚临床感染者。潜伏期后期及黄疸出现前数日传染性最强，黄疸出现后2周，虽可在粪便中排毒，但传染性已明显减弱。HEV在发病前9日到病后8日即黄疸前从粪便排出最多。（2）乙肝、丙肝、丁肝、庚肝与TTV的传染源分别为急、慢性患者与病毒携带者。乙肝患者血中HBeAg、HBVDNA阳性与DNA水平升高时传染性最强。2、传播途径甲型与戊型粪—口传播,主要通过污染食物和水传播乙型、丙型与丁型①血液、体液传播：输入被污染的血、血制品或使用染有病毒的注射器、医疗器材传播。日常生活接触，也是重要传播途径。②母婴传播：包括经胎盘、分娩、哺乳方式传播。是我国乙型肝炎最常见的传播途径。③社区获得性传播④性接触传播⑤医院内传播3、人群易感性:普遍易感甲型肝炎无病原体携带状态，以幼儿、学龄前儿童为多，随年龄增长，绝大多数成年人因早年隐性感染而获得免疫力，约80%以上。血中可能检出抗-HAV，易感性也随之下降。多流行秋冬季。乙型肝炎在我国总感染率为57.6%，大多表现为隐性感染，流行特点有：有地区差异有性别差异无明显季节性以散发为主有家族集聚现象婴幼儿感染多见急性丙型肝炎症状较轻，病毒携带者是最重要的传染源。抗体保护力较弱，有再次感染可能。戊型肝炎有以下特点：爆发流行均因污染水源隐性感染多见，显性感染见于成年人。原有HBV感染或晚期孕妇感染后死亡率高春冬季高峰抗-HEV在短期内消失，无保护作用；不需抗病毒治疗。三、发病机理与病理甲型肝炎：HAV大量复制并从粪便中排出时，肝细胞损伤才出现。----免疫介导乙型肝炎：机体免疫应答病毒本身引起组织损伤丙型肝炎：可能与免疫应答介导有关HCV变异能力强，----超过50%转变-慢性丁型肝炎：复制病毒引起组织损伤戊型肝炎：可能与免疫应答介导有关一、发病机制ImmuneResponsetoHBVInfectionDCmaturationNKCellActivationInnateResponseType1IFN(a-b)productionBcellBlockingviralspreadwithAbproductionCTLDirectrecognitionofinfectedcellsTh1Th2ThelpercellsExpansionofImmuneresponseAdaptiveResponse1、急性、慢性病毒性肝炎①肝细胞广泛变性、点状坏死→酶释放入血→ALT增高。②肝脏肿大，包膜紧张→肝区疼痛及压痛。③肝细胞坏死较重时，其摄取、结合、排出胆红素能力↓→肝细胞性黄疸；胆汁排出受阻→梗阻性黄疸。二、病理生理2、重型肝炎①急性重型肝炎：肝细胞坏死广泛而严重，无肝细胞再生，肝体积明显缩小。②亚急性重型肝炎：肝细胞大片坏死，同时有肝细胞再生，并有假小叶形成及明显结缔组织增生，易形成坏死后性肝硬化。③慢性重型肝炎：在慢性肝炎和肝硬化基础上出现大片坏死。各种凝血因子（凝血酶原、因子5、7等）合成↓，或并发DIC→皮肤、内脏出血。肝性脑病：由于肝功能严重损害而导致中枢神经系统功能障碍，出现意识障碍、扑翼样震颤、昏迷或昏睡等临床表现。氨代谢障碍、假性神经介质积累，芳香族氨基酸与支链氨基酸比例失调→肝昏迷。肝肾综合征：在重型肝炎或肝硬化时，由于内毒素血症、肾血管收缩、肾缺血、前列腺素E2减少、有效血容量下降等因素导致肾小球滤过率和肾血流量降低，从而引起的急性肾功能不全，多为功能性的急性肾功能不全。腹水：肝坏死后所致的“急性窦阻性”门脉高压，醛固酮、抗利尿激素灭活↓，白蛋白合成↓→腹水产生。肝肺综合征：慢性肝炎与肝硬化病人可出现气促、呼吸困难、肺水肿、间质性肺炎、低氧血症等病理与功能改变。四、临床表现临床分型病原学分为甲型、乙型、丙型、丁型、戊型和非甲－非戊型肝炎临床表现分为急性、慢性、重型肝炎，淤胆型肝炎和肝炎肝硬化潜伏期甲肝－2～6周乙肝－1～6月丙肝－2周～6月丁肝－4～20周戊肝－2~9周一、急性肝炎①急性黄疸型肝炎分3期：a.黄疸前期：常见症状为畏寒发热等流感样症状、显著乏力、食欲减退、厌油食、恶心、呕吐、腹胀、尿色逐渐加深。乙肝患者可有皮疹及关节炎，平均持续5-7日。b.黄疸期：体温消退、自觉症状减轻，但尿色加深，巩膜、皮肤黄染，在数日到3周内达高峰。肝脏肿大有充实感，触痛，叩击痛，脾也可肿大，本期约2-6周。c.恢复期：黄疸减退、症状消失、肝功能恢复正常、肿大的肝、脾逐渐回缩，本期约2-16周。②急性无黄疸型肝