糖皮质激素在神经外科的应用

甲强龙®治疗瘤周水肿的应用地位目录•瘤周水肿的定义及危害•治疗瘤周水肿的临床意义•瘤周水肿的药物治疗•合理选择糖皮质激素瘤周水肿的定义•瘤周水肿是指中枢神经系统肿瘤所伴发的肿瘤周围神经组织内水含量增加–可引起瘤周水肿的肿瘤主要包括：•胶质瘤•脑膜瘤•转移瘤瘤周水肿的危害•伴发瘤周水肿的脑肿瘤患者的死亡率和致残率明显增加•可导致或加重瘤周水肿患者神经功能障碍，并引起或加重颅内压增高症状•可影响术中肿瘤的显露，增加肿瘤切除的难度•加重临床症状，诱发癫痫出现神经功能缺失•瘤周水肿的危害–伴发瘤周水肿的颅内肿瘤患者死亡率和致残率明显增加，同时为手术根治带来一定的困难•治疗瘤周水肿的临床意义•瘤周水肿的药物治疗•合理选择糖皮质激素瘤周水肿的发病机制总述•主要发病机制–血脑屏障通透性不稳定–肿瘤及瘤周组织的异常血管增生及其内皮通透性增加–肿瘤细胞分泌的细胞因子对血管通透性的作用•肿瘤机械压迫导致静脉回流不畅•免疫相关因子和炎性因子的作用发病机制——血管源性水肿1肿瘤细胞新生血管结构异常血浆渗透到肿瘤细胞外间隙渗漏到瘤周组织瘤周水肿发病机制——血管源性水肿2肿瘤因子(如VEGF和扩散因子等)肿瘤细胞引起的局部炎症反应瘤周组织中微血管通透性增加血脑屏障不完整细胞外间隙液增加瘤周水肿治疗瘤周水肿的临床意义•瘤周水肿区域累及脑功能区者可出现或加重相应的神经缺失症状•肿瘤周围的水肿不利于书中肿瘤的暴露•瘤周水肿可进一步加重肿瘤原有的占位效应,形成和/或加重颅内高压•位于脑脊液通路周围的瘤周水肿还可以引起脑脊液循环通路的阻塞而引起梗阻性脑积水，可形成急性颅内高压，严重者可形成脑疝•应早期治疗瘤周水肿以减轻颅内肿瘤的占位效应,为肿瘤切除手术创造条件。避免颅内压升高及脑疝的发生降低颅内压治疗•临床实践证明应用糖皮质激素可以在24-48小时之内对瘤周水肿产生治疗效果•因此推荐至少应在术前48小时开始应用糖皮质激素，待症状缓解后，行手术治疗或放疗/化疗治疗瘤周水肿降低颅内压糖皮质激素是唯一被指南推荐用于治疗瘤周水肿的药物当瘤周水肿合并颅内压升高时，可应用甘露醇瘤周水肿患者应早期使用糖皮质激素•治疗瘤周水肿时采用激素治疗，如之后继续进展发生颅内高压时则可使用甘露醇胶质瘤/转移瘤/脑膜瘤疾病进展瘤周水肿颅内高压EANO/我国共识糖皮质激素是临床治疗瘤周水肿唯一一线选择发生颅内高压时可以使用甘露醇PatrickY.Wetal.JNeurooncol(2006)80313–332但临床使用价值尚存争议•60年代，国外使用甘露醇治疗瘤周水肿•2004年，学者KaalEC等指出：•不常规推荐其作为瘤周水肿的治疗药物•甘露醇用于瘤周水肿患者尚缺乏足够的循证医学证据•治疗脑部肿瘤的可能导致“反跳现象”等不良后果•2008年，学者BellBA等发表的研究证实*：•建议即使瘤周水肿患者出现颅内高压应慎重选择甘露醇治疗•甘露醇治疗瘤周水肿时发生“反跳现象”甘露醇是否适合用于治疗瘤周水肿患者？*此研究是第一次体内研究结果目录•瘤周水肿的危害–伴发瘤周水肿的颅内肿瘤患者死亡率和致残率明显增加，同时为手术根治带来一定的困难•治疗瘤周水肿的临床意义–发生瘤周水肿最主要的机制是肿瘤及瘤周组织的异常血管增生及其内皮通透性增加；肿瘤细胞分泌的细胞因子对血管通透性的作用–早期治疗瘤周水肿可以减轻颅内肿瘤的占位效应，避免颅内压升高及脑疝的发生•瘤周水肿的药物治疗•合理选择糖皮质激素药物治疗的地位•肿瘤是导致瘤周水肿的根本原因，因此切除肿瘤是瘤周水肿治疗的根本方法•药物治疗是根治肿瘤或控制肿瘤生长的辅助手段–改善肿瘤患者的临床症状–治疗原则：为稳定血脑屏障通透性指南对瘤周水肿治疗推荐意见•EANO指南推荐：–糖皮质激素是临床治疗瘤周水肿唯一一线选择–甲泼尼龙和地塞米松是治疗瘤周水肿的一线用药选择•我国颅内肿瘤瘤周水肿药物治疗专家共识推荐–甲泼尼龙和地塞米松是治疗瘤周水肿的一线用药选择2003年，丁新民等做的关于使用甲泼尼龙治疗颅内肿瘤瘤周水肿的研究结果显示甲泼尼龙可有效减轻颅内肿瘤所致的瘤周水肿，且无明显的副作用甲泼尼龙可显著改善患者瘤周水肿症状40%18.75%0%5%10%15%20%25%30%35%40%45%甲泼尼龙组地塞米松组瘤周水肿患者显效率(%)P0.05甲泼尼龙对中度瘤周水肿患者症状改善率显著优于地塞米松我国颅内肿瘤瘤周水肿药物治疗专家共识推荐治疗方案(1)•糖皮质激素治疗瘤周水肿的原则应该是:兼顾疗效与安全性两方面因素•甲泼尼龙的初始剂量是80mg/天，治疗48小时–如症状不缓解，可增加到160mg/天(80mg，日两次)滴注–如症状严重，伴大面积水肿(瘤周水肿指数为中度或重度)，可以直接应用160mg/天(80mg，日两次)静脉滴注–由于激素的副作用，应用剂量超过160mg/天时应该慎重，但有报到应用达500mg/天(冲击剂量)，应用冲击剂量时，疗程应该尽可能短，并严密监控激素的副作用•地塞米松的起始剂量是15mg/天，当常规剂量无效时，可以增加剂量到25mg/天，14天后停止**当剂量超过25mg/天时，激素毒性开始增加。对于普通水肿患者，我们不推荐超过25mg/天的剂量•如果7天治疗后效果满意，应减少激素用量–对肿瘤大部分切除，水肿较局限，无症状患者，糖皮质激素应在2-3周内停药•一般在用药小于21天的患者，戒断症状较少见，每3-4天减量50%•如临床症状恶化，可以恢复到以前的剂量–对肿瘤部分切除，未切除并伴瘤周水肿的患者，糖皮质激素需更缓慢的减量，每8天减量25%我国颅内肿瘤瘤周水肿药物治疗专家共识推荐治疗方案(2)目录•瘤周水肿的危害–伴发瘤周水肿的颅内肿瘤患者死亡率和致残率明显增加，同时为手术根治带来一定的困难•治疗瘤周水肿的临床意义–发生瘤周水肿最主要的机制是肿瘤及瘤周组织的异常血管增生及其内皮通透性增加；肿瘤细胞分泌的细胞因子对血管通透性的作用–早期治疗瘤周水肿可以减轻颅内肿瘤的占位效应，避免颅内压升高及脑疝的发生•瘤周水肿的药物治疗–我国及欧洲指南均推荐糖皮质激素为治疗瘤周水肿的一线药物–临床研究证实：甲泼尼龙对中度瘤周水肿患者症状改善率显著优于地塞米松•合理选择糖皮质激素甲泼尼龙较地塞米松更快穿透血脑屏障•不同种类糖皮质激素的受体亲和力不同，受体亲和力高的激素起效更快，更易达到治疗目标激素种类受体亲和力穿透血脑屏障时间甲泼尼龙119030分钟-6小时地塞米松71024小时-72小时强的松5-氢化可的松100-亲脂性甲泼尼龙甲基增加亲脂性分子结构决定了亲脂性强弱HO1120O36191617OHC=OCH2OOP(ONa)2219CH3CH3地塞米松F氟基降低亲脂性有研究显示：在静脉注射后1-10分钟后，甲泼尼龙即可穿透血脑屏障进入脑组织与地塞米松比较，甲泼尼龙亲脂性更强与地塞米松比较，甲泼尼龙更快穿透脂质屏障(血脑屏障),起效更快与无C6甲基的地塞米松比较，甲强龙更易穿透体内细胞组织脂质屏障而迅速到达靶器官6.WeissmannGetal.corticosteroidsinthe21stcentury.P9-117.李家泰等。临床药理学。人民卫生出版社，第二版，第1039页亲脂性更强更快发挥糖皮质激素的药理作用与地塞米松比较，甲泼尼龙副作用的发生更少地塞米松C9氟化76.WeissmannGetal.corticosteroidsinthe21stcentury.P9-117.李家泰等。临床药理学。人民卫生出版社，第二版，第1039页•突然停药易发生不良反应•增加类固醇性肌病的发生•增加对HPA轴抑制作用6•增加肌肉毒性6与地塞米松比较，甲泼尼龙对HPA轴抑制作用弱，使用更安全9.DelespesseGetal.Corticotherapy051015208AM4PM12Mid8AM4PM8AM4PM12Mid12Mid8AM给药日的24小时非给药日的24小时给药日的24小时等效地塞米松对HPA轴产生强烈抑制作用长达48小时之久正常分泌激素生理曲线美卓乐®隔日早晨给药后激素生理变化曲线1地塞米松给药后激素生理变化曲线1更快C6甲基化增强亲脂性，快速到达作用靶位更快发挥糖皮质激素的药理作用迅速穿透细胞膜,易穿透血脑屏障(亲脂性)更安全C11羟基化无需肝脏转换肝功能不全患者或合并易致肝损药物的患者可更可靠使用C1=C2双键盐皮质激素活性减弱，水钠潴留少对高血压/心功能不全患者影响更小线性药代动力学特点可更好的预测体内药物有效浓度激素减量过程更平稳更可靠C9未氟化对HPA*轴抑制作用弱，/肌肉毒性少减少突然停药带来的不良反应及减少类固醇性肌病的发生合适的生物半衰期隔日给药体内糖皮质激素分泌节律与生理状况下基本一致提供长期口服糖皮质激素患者合理的给药方式(隔日疗法)甲泼尼龙疗效与安全性出色结合的糖皮质激素激素治疗的注意事项•肾上腺皮质功能亢进症(Cushing综合征)垂体或肿瘤分泌过多ACTH导致血浆皮质醇生成过多•活动性结核，药物难以控制的感染如水痘、麻疹、流行性腮腺炎等，对这类患者在没有有效地控制结核等感染的情况下不宜采用激素治疗•活动性消化道溃疡激素可以导致溃疡面积扩大、加深，严重者发生出血、穿孔•糖尿病血糖难以控制者总结•伴发瘤周水肿的颅内肿瘤患者死亡率和致残率明显增加，同时为手术根治带来一定的困难•我国及欧洲共识均推荐糖皮质激素是治疗瘤周水肿的一线选择•既往众多循证医学证据证实：甘露醇不适合用于瘤周水肿患者•甲泼尼龙是疗效与安全性出色结合的糖皮质激素，更适合瘤周水肿患者使用–与地塞米松比较，甲泼尼龙更快脂质屏障(血脑屏障)，起效更快–甲泼尼龙对HPA轴抑制作用弱，使用更安全–甲泼尼龙具有线性药代动力学特性，减量过程更平稳，不易发生反跳