眼部的给药屏障和给药途径

眼部的给药屏障和给药途径游　巍１，钱　峰２，吴　诚３（１．北京市老年医院药剂科，北京　１０００９５；２．国防大学医院药剂科，北京　１０００９１；３．第二炮兵总医院药剂科，北京　１０００８８）摘要：近年来，眼部药物递送系统越来越受到重视，本文综述了目前眼部给药的主要屏障包括角膜、结膜屏障，血房水屏障、血视网膜屏障等，以及一些新的给药途径和给药方法如结膜下、巩膜给药和离子电渗疗法等。以环孢素Ａ为例介绍了一些克服眼部屏障的给药方法。尽管眼部给药系统目前已取得了进展，但药物递送到眼的后段仍有较大的难度，需要进一步开发更有效的眼部药物递送系统。关键词：药物释放系统，眼部；血房水屏障；血视网膜屏障；投药途径中图分类号：Ｒ９４３．４　文献标识码：Ａ　文章编号：１６７４０４４０（２００８）０４０２８４０４ＢａｒｒｉｅｒｓａｎｄｍｅｔｈｏｄｓｏｆｏｃｕｌａｒｄｒｕｇｄｅｌｉｖｅｒｙＹＯＵＷｅｉ１，ＱＩＡＮＦｅｎｇ２，ＷＵＣｈｅｎｇ３（１．ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，ＢｅｉｊｉｎｇＧｅｒｉａｔｒｉｃｓＨｏｓｐｉｔａｌ，Ｂｅｉｊｉｎｇ１０００９５；Ｃｈｉｎａ；２．ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，ＨｏｓｐｉｔａｌｏｆｔｈｅＮａｔｉｏｎａｌＤｅｆｅｎｓｅＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｂｅｉｊｉｎｇ１０００９１，Ｃｈｉｎａ；３．ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，ＧｅｎｅｒａｌＨｏｓｐｉｔａｌｏｆｔｈｅＳｅｃｏｎｄＡｒｔｉｌｌｅｒｙ，Ｂｅｉｊｉｎｇ１０００８８，Ｃｈｉｎａ）Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｏｃｕｌａｒｄｒｕｇｄｅｌｉｖｅｒｙｓｙｓｔｅｍｈａｓｂｅｅｎｐａｉｄｍｏｒｅａｔｔｅｎｔｉｏｎｉｎｒｅｃｅｎｔｙｅａｒｓ．Ｔｈｉｓｒｅｖｉｅｗｓｕｍｍａｒｉｚｅｓｔｈｅｂａｒｒｉｅｒｓｏｆｏｃｕｌａｒｄｒｕｇｄｅｌｉｖｅｒｙ，ｓｕｃｈａｓｃｏｒｎｅａｌａｎｄｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖａｌｂａｒｒｉｅｒ，ｂｌｏｏｄａｑｕｅｏｕｓｂａｒｒｉｅｒａｎｄｂｌｏｏｄｒｅｔｉｎａｌｂａｒｒｉｅｒ，ａｎｄｓｏｍｅｎｏｖｅｌａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎｒｏｕｔｅｓａｎｄｍｅｔｈｏｄｓ，ｓｕｃｈａｓｓｕｂｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖａｌａｎｄｓｃｌｅｒａａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎａｎｄｉｏｎｔｏｐｈｏｒｅｓｉｓ．ＣｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎＡｉｓｇｉｖｅｎａｓａｎｅｘａｍｐｌｅｔｏｉｌｌｕｓｔｒａｔｅｓｏｍｅｍｅｔｈｏｄｓｏｖｅｒｃｏｍｉｎｇｔｈｅｂａｒｒｉｅｒｓｏｆｏｃｕｌａｒｄｒｕｇｄｅｌｉｖｅｒｙ．Ａｌｔｈｏｕｇｈｇｒｅａｔｐｒｏｇｒｅｓｓｈａｓｂｅｅｎｍａｄｅｉｎｔｈｅｒｅｓｅａｒｃｈｏｆｏｃｕｌａｒｄｒｕｇｄｅｌｉｖｅｒｙｓｙｓｔｅｍ，ｉｔｉｓｓｔｉｌｌｖｅｒｙｄｉｆｆｉｃｕｌｔｔｏｄｅｌｉｖｅｒｙｄｒｕｇｓｔｏｏｃｕｌａｒｐｏｓｔｅｒｉｏｒｓｅｇｍｅｎｔ，ａｎｄｆｕｒｔｈｅｒｄｅｖｅｌｏｐｍｏｎｔｏｆｍｏｒｅｅｆｆｅｃｔｉｖｅｏｃｕｌａｒｄｒｕｇｄｅｌｉｖｅｒｙｓｙｓｔｅｍｓｉｓｎｅｃｅｓｓａｒｙ．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ｄｒｕｇｄｅｌｉｖｅｒｙｓｙｓｔｅｍｓ，ｏｃｕｌａｒ；ｂｌｏｏｄａｑｕｅｏｕｓｂａｒｒｉｅｒ；ｂｌｏｏｄｒｅｔｉｎａｌｂａｒｒｉｅｒ；ｄｒｕｇａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎｒｏｕｔｅｓ　收稿日期：２００８０１２８　作者简介：游　巍，女，药师，Ｅｍａｉｌ：[e-mail]，Ｔｅｌ：０１０６２４０２９４７通讯作者：钱　锋，男，主管药师，Ｔｅｌ：０１０６６７７２２０３，Ｅｍａｉｌ：[e-mail]　　随着人们对眼部病理生理学过程的不断了解，许多眼部疾病可以得到有效的治疗。近年来眼部给药系统受到了广泛的关注，由于眼部存在较多的屏障，因此眼部药物递送是一项具有挑战性的工作，特别是眼后段疾病的治疗，如年龄相关的黄斑变性，色素性视网膜炎，糖尿病性视网膜病，青光眼导致的神经改变等［１］，需要药物有效地递送到眼的后段。而目前临床上治疗眼部疾病最常用的剂型就是局部用滴眼剂，滴眼液很快就从眼表面流失，药物可以吸收的时间只有几分钟，生物利用度通常小于５％［２］。长效制剂如微球［３］、脂质体［４，５］、微乳［６］等剂型在一定程度上可以提高药物的生物利用度，但药物吸收仍受到了眼部给药屏障的限制。本文着重阐述了眼部的给药屏障和给药方法。１　眼部的生理结构和药物代谢的途径眼部的生理结构［７］可以分为前段和后段，眼的前段主要包括角膜、结膜、虹膜、房水、睫状体等结·４８２·ＪｏｕｒｎａｌｏｆＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＲｅｓｅａｒｃｈ　２００８Ａｕｇ；３５（４）构，后段主要包括玻璃体、视网膜、脉络膜、巩膜等结构（图１）。眼部的生理屏障包括角膜和结膜屏障，血房水屏障，血视网膜屏障，其中角膜和视网膜为药物不易透过的屏障。药物在眼部代谢的途径见图１。图１　眼部结构和药物分布代谢途径的示意图１泪液经角膜向前房渗透；２非角膜途径的药物渗透：从结膜和巩膜进入前房；３血流中的药物由血房水屏障分布进入前房；４药物从前房经房水循环消除；５药物从房水经过血房水屏障进入全身循环消除；６血流中的药物由血视网膜屏障分布进入眼后段；７玻璃体内注射给药；８玻璃体中的药物经过血视网膜屏障进入全身循环消除；９玻璃体中的药物进入后房消除；１０结膜下给药２　给药屏障２１　泪液屏障眼部滴注药物后，药物随泪液从眼表面清除。泪液更新速率仅有１μＬ·ｍｉｎ－１，多余的药液在数分钟之内流入鼻泪管。此外，另一种药物清除方式为全身吸收，可直接通过结膜囊经局部毛细血管吸收或在溶液流入鼻腔后吸收。一般而言，大部分小分子药物在数分钟内快速吸收进入全身循环。因此，药物在眼部的生物利用度往往小于５％。药物的全身吸收大大降低了药物在泪液中的浓度，药物从固体给药系统如微球、脂质体中持续释放到泪液中也只能使药物在眼部的生物利用度达到１０％［８］。２２　角膜和结膜屏障局部滴眼液中药物的有效吸收途径通常包括角膜途径和非角膜（结膜／巩膜）途径。角膜上皮限制了药物从泪液中吸收进入眼中。角膜屏障是由成熟的上皮细胞组成，它们由角膜的边缘向中心迁移，并到达角膜顶端。最顶端的角膜上皮细胞形成紧密连接，限制了细胞间的药物渗透［９］。经角膜细胞的渗透通常是脂溶性药物从泪液进入房水的主要途径。脂溶性药物在角膜中的渗透系数较水溶性药物为高。非角膜途径中药物主要通过结膜和巩膜渗透进入眼内组织，结膜的上皮细胞较角膜易渗漏，表面积也较角膜大得多。但是此途径中药物较易从脉络膜的血流中快速消除。因此这一吸收机制曾被认为是无效的。只有药物对视网膜色素上皮细胞（ＲＰＥ）具有高渗透性、在局部具有储库效应和持续的浓度梯度时，才能在后段达到一定的浓度水平。许多研究表明，这一途径对于一些角膜渗透很差的药物是有意义的，如胰岛素、马来酸噻吗洛尔、庆大霉素、前列腺素Ｆ２α等，非角膜途径是这些药物吸收的主要途径。药物从球结膜的吸收正越来越受到关注，因为结膜可以透过水溶性分子和大分子，可作为生物大分子如蛋白质、多肽的吸收途径［１０］。２３　血眼屏障血眼屏障可以保护眼部免受血管中异物的干扰。这一屏障有两部分：血房水屏障和血视网膜屏障。血房水屏障由色素层中的上皮细胞组成。这一屏障阻止了血浆蛋白进入房水，也限制了水溶性药物从血浆进入房水。但局部炎症可能破坏屏障的完整性，导致部分药物不受限制地分布到前房。血视网膜屏障由ＲＰＥ和视网膜毛细血管壁的紧密连接组成。与视网膜不同，脉络膜血管的血流量较大且血管壁有渗漏，药物较易渗漏入血管外。尽管如此，其在全身血流中仍只占很小的一部分。而药物分布到视网膜则要受到ＲＰＥ和视网膜血管内皮细胞的限制。因此，如果没有特异性的靶向系统，从静脉或口服入血的药物只有微量可以进入视网膜和脉络膜。与血脑屏障不同，目前从血眼屏障中很少能明确药物载体和代谢酶的表达。从药代动力学角度，要想弄清关于血眼屏障的物质转运尚需要大量的基础研究。３　给药途径眼组织中存在多种可能的给药途径。选择给药途径主要根据药物所需达到的靶部位。传统的眼局部给药和结膜下给药主要用于眼前段的靶部位，玻璃体内给药和巩膜给药用于眼后段的靶部位。剂型的设计可以显著影响药物的生物利用度。３１　眼局部给药常规滴眼液通常与眼表面接触时间较短，但可通过剂型设计来延长药物的作用时间。例如凝·５８２·国际药学研究杂志　２００８年８月　第３５卷第４期胶［１１］、胶体制剂［１２］、软膏剂［１３］、插入剂［１４］、生物黏附给药系统［１５］。在与角膜表面短暂的接触过程中，脂溶性药物可以进入上皮细胞，缓慢释放到角膜基质中，进一步达到前房。通常在滴眼后２０～３０ｍｉｎ，前房中的药物达到峰浓度，但仍较滴入的药物浓度低２个数量级。药物较易从房水中到达虹膜和睫状体，此时药物可能和黑素细胞结合。黑素细胞可能作为药物储库逐步将药物释放到周围细胞中，从而延长了药物的作用时间。药物向晶状体释放较色素层慢得多。与多孔的色素层不同，晶状体是由富含蛋白质的结构紧密结合而成，因此药物释放缓慢。药物从房水中消除的机制主要有两种：通过房水循环和前部色素层的静脉血流。第一种机制消除速率为３μＬ·ｍｉｎ－１，这一循环与药物性质无关。而通过色素层血流的药物清除则依赖于药物透过血管上皮细胞的能力。一般脂溶性药物经细胞转运能力较水溶性药物强，因此脂溶性药物从前房的清除快于水溶性药物。脂溶性药物的清除速率约为２０～３０μＬ·ｍｉｎ－１，大部分药物通过这一途径清除。药物在前房的半衰期较短，为１ｈ左右。由于晶状体的限制，药物分布进入玻璃体较慢。３２　结膜下给药与巩膜给药传统的结膜下注射给药已被用于提高药物向色素层递送的浓度。目前已经开发一些缓控释制剂把药物递送到眼后段，并辅助手术后的愈合过程（如青光眼手术）。此外，一些新的治疗黄斑变性的方法（如抗体，寡核苷酸）必须将药物递送到视网膜和脉络膜。因此近年来结膜下给药又开始受到关注。药物结膜下注射后会渗透到巩膜，巩膜渗透性较角膜好，且不依赖于药物的脂溶性，对于蛋白质大分子也有一定的渗透作用，这一点与角膜和结膜区别明显。因此，经巩膜将药物递送到脉络膜应该是可行的。而将药物递送到视网膜则更加复杂，必须经过脉络膜和ＲＰＥ，药物在脉络膜中会被大量清除进入血液。为了增加药物在局部的储库效应，可以将药物制备成微球制剂进行结膜下注射。塞来昔布的微球制剂经大鼠结膜下注射后，在１４ｄ内可检测到视网膜和其他眼组织中的药物浓度［１６～１９］。近来有文献报道，ＲＰＥ对于水溶性药物的屏障作用较脉络膜强，而对于脂溶性药物两者有相似的渗透作用。随着离子电渗疗法［２０］的应用，结膜下给药又有了新的发展。这种给药方式是一种非注射的给药方式，装置放在结膜上方，对眼部几乎无损伤，且能显著提高药物在眼部的生物利用度，特别是药物向眼后段的递送。运用这种方法许多抗生素和类固醇类药物都成功地经巩膜递送到动物眼的玻璃体中［２１］。Ｃｈａｕｖａｕｄ等［２２］对这种方法进行了临床研究，在一项半琥珀酸甲泼尼龙离子电渗疗法的Ⅱ期临床研究中，证明了经巩膜的离子电渗疗法是安全且可以耐受的，可有效地治疗急性角膜移植排斥反应。３３　玻璃体内给药直接在玻璃体内给药是一种直接接近玻璃体和视网膜的方法［２３，２４］。但由于ＲＰＥ的屏障作用，从玻璃体到脉络膜则更加复杂。小分子在玻璃体中可以快速渗透，而大分子尤其是带正电的大分子的移动却受到了限制。玻璃体注射后药物通过两条路径消除：眼前段房水经房水循环入血消除，眼后段经血视网膜屏障入血消除。所有药物都能使用前段途径，即药物从玻璃体渗透到后房，然后由房水循环和色素层的血流消除。后段消除需要经过血视网膜屏障，这需要被动扩散（例如小分子，脂溶性药物）或主动转运。因此，分子量大的药物和水溶性药物在玻璃体中的半衰期往往较长。此外，药物也可以缓控释剂型的形式在玻璃体内给药，从而延长药物的作用时间。４　环孢素Ａ克服眼部屏障的给药方法环孢素Ａ是一个重要的眼科药物，可用于急性角膜移植排斥反应、自身免疫性葡萄膜炎、干眼综合征等的治疗。但其全