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药品生产质量管理规范(2010年修订）无菌药品附录培训培训内容简介一、无菌药品（第一章—范围）二、无菌药品（第二章—原则）三、无菌药品（第三章—洁净度级别及监测）四、无菌药品（第四章—隔离操作技术）五、无菌药品（第五章—吹灌封技术）六、无菌药品（第六章—人员）七、无菌药品（第七章—厂房）八、无菌药品（第八章—设备）九、无菌药品（第九章—消毒）十、无菌药品（第十章—生产管理）十一、无菌药品（第十一章—灭菌工艺）十二、无菌药品（第十二章—灭菌方法）十三、无菌药品（第十三章—灭菌药品的最终处理）十四、无菌药品（第十四章—质量控制）培训内容简介附录1—无菌药品（第一章—范围）第一章—范围条款解读：第一条无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药，包括无菌制剂和无菌原料药。1、明确无菌药品的概念及涵盖的范围。无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药。2、无菌：是指没有活的微生物的存在。3、无菌制剂包括注射剂、眼用制剂、无菌软膏剂、无菌混悬剂等。4、所谓原料药,是指专门供给药品制剂生产所用的化学物质。原料药作为药品制剂企业的上游产品，原料药据其制成药剂需求可分非无菌原料药与无菌原料药两大类，其中无菌原料药指其中不含任何活性的微生物如霉菌、细菌、病毒等；反之，对此没有严格要求就是非无菌原料药。附录1—无菌药品（第一章—范围）第二条本附录适用于无菌制剂生产全过程以及无菌原料药的灭菌和无菌生产过程。1、明确无菌药品附录的涵盖范围。附录1—无菌药品（第一章—范围）附录1—无菌药品（第二章—原则）第二章—原则附录1—无菌药品（第二章—原则）第三条无菌药品的生产须满足其质量和预定用途的要求，应当最大限度降低微生物、各种微粒和热原的污染。生产人员的技能、所接受的培训及其工作态度是达到上述目标的关键因素，无菌药品的生产必须严格按照精心设计并经验证的方法及规程进行，产品的无菌或其它质量特性绝不能只依赖于任何形式的最终处理或成品检验（包括无菌检查）。1、无菌药品生产应满足质量要求和预订用途的要求，质量要求是指满足包括每种无菌药品的质量标准，并且保证药品能够起到相应的疗效。2、无菌药品的生产过程应对可能引起微粒、微生物和内毒素的潜在污染进行严格控制，无菌工艺的本质就是减少或者消除这些潜在污染源。3、影响无菌药品的最为关键的因素就是人员，生产人员的技能、所接受的培训及工作态度是人员因素的核心内容。4、评价无菌保证工艺是否有效曾一度主要通过对终产品抽样进行无菌检验来判断，由于微生物在产品中的分布是不均匀的，且抽检样品的数量有限，故抽检的结果不能代表整批产品的无菌状态。国际上更为注重无菌保证工艺的设计是否合理，所用的设备与工艺是否经过充分验证，在此基础上是否严格按照验证后的工艺进行生产，这样才能保证无菌的可靠性。在业界常用无菌保证水平（SterilityAssuranceLevel，SAL）概念来评价灭菌（无菌）工艺的效果，SAL定义为产品经灭菌或除菌后微生物残存的概率。该值越小证明产品中微生物存在的概率越小。为了保证注射剂的无菌安全性，国际上一致规定，采用湿热灭菌法的SAL不得大于10-6，即灭菌后微生物存活的概率不得大于百万分之一；而采用无菌生产工艺生产的产品，其SAL只能达到10-3，故仅限于临床必须注射给药而确实无法耐受最终灭菌的产品，无菌生产工艺只是用于粉针剂和部分小容量注射剂。附录1—无菌药品（第二章—原则）附录1—无菌药品（第二章—原则）5、热原（pyrogen）：指由微生物产生的能引起恒温动物体温异常升高的致热物质。它包括细菌性热原、内源性高分子热原、内源性低分子热原及化学热原等。这里所指的“热原”，主要是指细菌性热原，是某些细菌的代谢产物、细菌尸体及内毒素。致热能力最强的是革兰氏阴性杆菌的产物，其次是革兰阳性杆菌类，革兰阳性球菌则较弱，霉菌、酵母菌、甚至病毒也能产生热原。热原通常是磷脂多醇与蛋白质结合而成的复合物。磷脂多醇是复合物的活性中心，致热作用最强。其化学组成因菌种不同而有所差异。6、热原反应：注入人体的注射剂中含有热原量达1μg/kg就可引起不良反应，发热反应通常在注入1小时后出现，可使人体产生发冷、寒颤、发热、出汗、恶心、呕吐等症状，有时体温可升至40℃以上，严重者甚至昏迷、虚脱，如不及时抢救，可危及生命。该现象称为“热原反应”。7、细菌内毒素：药品中的热原主要是细菌内毒素。一般可以认为：细菌内毒素就是热原，但是热原不等于细菌内毒素。8、《中国药典》2005年版规定热原检查采用家兔法，细菌内毒素检查采用鲎试剂法。细菌内毒素检查包括凝胶法和光度测定法两种方法，前者利用鲎试剂与细菌内毒素产生凝集反应的原理来检测或半定量内毒素，后者包括浊度法和显色基质法，系分别利用鲎试剂与内毒素反应过程中的浊度变化及产生的凝固酶使特定底物释放出呈色团的多少来测定内毒素。鲎试剂法检查内毒素的灵敏度为0.0001μg/ml,比家兔法灵敏10倍，操作简单易行，试验费用低，结果迅速可靠，适用于注射剂生产过程中的热原控制和家兔法不能检测的某些细胞毒性药物制剂，但其对革兰阴性菌以外的内毒素不灵敏，目前尚不能完全代替家兔法。附录1—无菌药品（第二章—原则）附录1—无菌药品（第二章—原则）9、鲎（hòu），属节肢动物门，肢口纲，剑尾目鲎科，鲎属。俗称三刺鲎、两公婆、海怪，因其长相既像虾又像蟹，因此人们又称之为“马蹄蟹”,是一种栖生于海洋的低等无脊椎动物并且是一类与三叶虫(现在只有化石)一样古老的动物。鲎的祖先出现在地质历史时期古生代的泥盆纪，泥盆纪常被称为“鱼类时代”。当时恐龙尚未崛起，原始鱼类刚刚问世，随着时间的推移，与它同时代的动物或者进化、或者灭绝，而惟独只有鲎从4亿多年前问世至今仍保留其原始而古老的相貌，所以鲎有“活化石”之称。现存于世的鲎有三属四种，常见的有两种美洲鲎和东方鲎。附录1—无菌药品（第二章—原则）第四条无菌药品按生产工艺可分为两类：采用最终灭菌工艺的为最终灭菌产品；部分或全部工序采用无菌生产工艺的为非最终灭菌产品。1、最终灭菌工艺：在控制微生物污染量的基础上，在药品灌封后，通过湿热灭菌方式除菌。一般来说本方法成本低，无菌保证水平高，适用于大容量注射剂及小容量注射剂的灭菌。2、无菌生产工艺：在无菌系统环境下，通过除菌过滤法及无菌操作法，以防止过程污染为目的，消除导致污染的各种可能性来保证无菌水平。一般来说，由于本工艺对环境系统要求高，且影响无菌操作的因素多而使得无菌保证水平比终端灭菌水平低。适用于粉针剂，亦可适用于临床需要但是不能进行终端灭菌的小容量注射剂。附录1—无菌药品（第二章—原则）第五条无菌药品生产的人员、设备和物料应通过气锁间进入洁净区，采用机械连续传输物料的，应当用正压气流保护并监测压差。1、明确无菌生产的人员、设备及物料必须通过气闸间才能进行洁净区。2、气闸间：欧盟：也可以叫气锁（Air-lock）,设置于两个或数个房间之间（如不同洁净级别的房间之间）的具有两扇或多扇门的隔离空间。设置气锁的目的是在人员或物料出入该房间时，对气流进行控制。气闸间有人员和物料之分。FDA：气闸–带连锁门的小房间，用于保持临近房间之间的气压控制(通常所述临近房间的洁净级别不同)。无菌工艺气闸的目的是排除从较低级别区域的尘埃粒子和微生物污染侵入。3、明确机械方式传输物料，应确保高级别区域对低级别区域的相对正压，并且应监测压差。目前采用机械传输物料主要是西林瓶清洗后通过灭菌隧道传输至A级区进行无菌灌装。附录1—无菌药品（第二章—原则）附录1—无菌药品（第二章—原则）第六条物料准备、产品配制和灌装或分装等操作必须在洁净区内分区域（室）进行。1、明确物料准备、配制和灌装首先必须在洁净区内进行，并且必须在不同的功能区域或房间进行，物料准备、产品配制剂灌装的一系列过程无菌要求是逐级提高的，目的是避免交叉污染。2、灌装主要是指装入内包装材料的物料的状态为液体。附录1—无菌药品（第二章—原则）第七条应当根据产品特性、工艺和设备等因素，确定无菌药品生产用洁净区的级别。每一步生产操作的环境都应当达到适当的动态洁净度标准，尽可能降低产品或所处理的物料被微粒或微生物污染的风险。1、明确无菌药品生产的不同区域（房间）的洁净级别的确定原则。2、明确不同的洁净级别均应当达到相应的动态洁净度标准，在98版GMP中只要求达到静态洁净度要求。并且在设计相应的无菌工艺操作时应尽可能降低物料及产品被污染的风险。3、微生物（microbe）：个体微小，结构简单，通常要用光学显微镜和电子显微镜才能看清楚的生物，统称为微生物。微生物包括细菌、病毒、霉菌、酵母菌等。（但有些微生物是可以看见的，像属于真菌的蘑菇、灵芝等。）4、微粒（particle）：悬浮在空气中的、固态的或液态的、活性的或非活性的物质，其粒径在10nm~100μm的范围。附录1—无菌药品（第三章—洁净度级别及监测）第三章—洁净度级别及监测附录1—无菌药品（第三章—洁净度级别及监测）第八条洁净区的设计必须符合相应的洁净度要求，包括达到“静态”和“动态”的标准。1、洁净区洁净室(CleanRoom)，亦称为无尘室或清净室，是指将一定空间范围内之空气中的微粒子、有害空气、细菌等污染物排除，并将室内的温度、洁净度、室内压力、气流速度与气流分布、噪音振动及照明、静电控制在某一需求范围内，而所给予特别设计的房间。亦即是不论外在之空气条件如何变化，其室内均能具有维持原先所设定要求的洁净度、温湿度及压力等性能的特性。2、洁净度：洁净度指洁净空气中空气含尘（包括微生物）量多少的程度。3、静态：指所有生产设备均已安装就绪，但没有生产活动且无操作人员在场的状态。4、动态：指生产设备按预定的工艺模式运行并有规定数量的操作人员在现场操作的状态。5、空态：条件下测试是指系统(洁净室)已处于正常运行状态，但工艺设备、生产人员还未进入情况下测试的。附录1—无菌药品（第三章—洁净度级别及监测）第九条无菌药品生产所需的洁净区可分为以下4个级别：A级：高风险操作区，如灌装区、放置胶塞桶和与无菌制剂直接接触的敞口包装容器的区域及无菌装配或连接操作的区域，应当用单向流操作台（罩）维持该区的环境状态。单向流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为0.36-0.54m/s（指导值）。应当有数据证明单向流的状态并经过验证。在密闭的隔离操作器或手套箱内，可使用较低的风速。B级：指无菌配制和灌装等高风险操作A级洁净区所处的背景区域。C级和D级：指无菌药品生产过程中重要程度较低操作步骤的洁净区。附录1—无菌药品（第三章—洁净度级别及监测）1、单向流洁净室：由方向单一、流线平行并且速度均匀稳定的单向流流过房间工作区整个截面的洁净室。单向流可以是一个房间、一个房间的局部或、超净工作台、生物安全柜或隔离仓等。附录1—无菌药品（第三章—洁净度级别及监测）2、单向流洁净室的风速必须均匀，指导值为0.36~0.54m/s，即0.45m/s±20%，按照法定的方法进行风速检测，并采用烟雾试验证明单向流洁净室（或区域）的气体流型。附录1—无菌药品（第三章—洁净度级别及监测）以上各级别空气悬浮粒子的标准规定如下表：洁净度级别悬浮粒子最大允许数/立方米静态动态(3)≥0.5μm≥5.0μm(2)≥0.5μm≥5.0μmA级(1)352020352020B级3520293520002900C级3520002900352000029000D级352000029000不作规定不作规定附录1—无菌药品（第三章—洁净度级别及监测）注：（1）为确认A级洁净区的级别，每个采样点的采样量不得少于1立方米。A级洁净区空气悬浮粒子的级别为ISO4.8，以≥5.0μm的悬浮粒子为限度标准。B级洁净区（静态）的空气悬浮粒子的级别为ISO5，同时包括表中两种粒径的悬浮粒子。对于C级洁净区（静态和动态）而言，空气悬浮粒子的级别分别为ISO7和ISO8。对于D级洁净区（静态）空气悬浮粒子的级别为ISO8。测试方法可参照ISO14644-1。（2）在确认级别时，应当使用采样管较短的便携式尘埃粒子计数器，避