硝酸酯类药物规范化应用

硝酸酯药物的规范化应用报告提纲硝酸酯类药物的药理学特性简介硝酸酯类药物在冠心病治疗中的地位长效硝酸酯药物依姆多的治疗优势临床使用应注意的问题硝酸酯类药物的药理学特性简介硝酸酯：剂量依赖性的血管舒张效应小剂量：大的容量血管（静脉）扩张，LVEDP中剂量：大的传输动脉扩张（心外膜下冠状A）大剂量：阻力小动脉扩张BPCardiovascularPharmacotherapeutics.Sec.Edition.Chapeter14.硝酸酯的有益临床作用舒张冠脉血管,降低心脏的前、后负荷促进血流向易于缺血的心内膜下分布，改善缺血区血供改善中心动脉的顺应性改善LV重塑抑制血小板聚集抑制白细胞黏附于血管内皮降低血管内皮细胞的氧化张力抗LDL脂蛋白的氧化作用NiemeyerM.G.etal:120yearsofNitrateTherapy,2000,90抗动脉粥样硬化作用硝酸酯类药物的分类硝酸甘油（nitroglycerin,NTG）：二硝酸异山梨酯（isosorbidedinitrate,ISDN）：消心痛，异舒吉单硝酸异山梨酯（isosorbidemononitrate,ISMN）：依姆多鲁南欣康、长效心痛治、德脉宁、异乐啶戊四硝酯（pentaerythrityltetranitrate,PET）：已很少应用ISDN和5-ISMN的药代动力学区别ISDN5-ISMN生物利用度20-25%100%半衰期30-60min4-5h活性代谢产物2-ISMN,5-ISMN无血浆水平低高剂型IV,SL,oral,SR,ointment,spray#oral,SR#美国只有口服剂舌下含服剂型CardiovascularPharmacotherapeutics.Sec.Edition.Chapeter14.常见硝酸酯类药物的药理学特性药物名称常用剂量(mg)起效时间(min)药效维持时间舌下含服NTG0.3-0.62-520-30min舌下含服ISDN2.5-10.05-2045-120min口服ISDN10-60bid,tid15-452-6h口服ISDN-SR80-120qd60-9010-14h口服ISMN20bid30-603-6h口服ISMN-SR60-120qd60-9010-14hCardiovascularPharmacotherapeutics.Sec.Edition.Chapeter14.硝酸酯类药物在冠心病治疗中的地位-急性冠脉综合征（ACS）-稳定性心绞痛AHA/ACC的ACS治疗指南急性期的抗缺血和抗心绞痛治疗硝酸酯药物的在急诊治疗时的I类推荐：-进行性缺血：舌下含服NTG:0.4mg0.4mg0.4mg然后评估静脉用药的必要性-对进行性缺血、高血压和肺充血的病人予以静脉治疗起始剂量：5-10g/min(非吸附性输液器)；25g/min(聚乙烯输液器)递增剂量：5-20g/min（每3-5min递增一次）最大剂量：直至症状减轻或MBP下降达10%（血压正常）或30%（高血压），但SBP不应低于90mmHg，或者下降幅度不超过30mmHgAHA/ACCGuidelines5min5minAHA/ACC的ACS治疗指南急性期的抗缺血和抗心绞痛治疗硝酸酯药物在住院治疗中的推荐：-最初48小时内，对持续缺血、高血压和心衰的病人予以静脉治疗，但应同时合用降低病死率的药物-阻滞剂和ACEI等（I-B）-48小时后，对复发缺血、持续心衰的病人仍应予以静脉、口服或局部的硝酸酯药物，但仍需与-阻滞剂和ACEI等合用（II-B）-24小时或48小时后，对无缺血复发或持续缺血及心衰的病人，使用硝酸酯仍可能获益，只是也许获益幅度较小,在目前实践中难于确定（II-b）-SBP90mmHg或低于基线30mmHg、HR50bpm或100bpm及右室梗死者不宜使用硝酸酯(III-C)AHA/ACCGuidelines硝酸酯治疗可否改善心梗预后JAmCollCardiol,2004;44:632-634支持1988年Yusuf等.荟萃分析死亡率降低35%.GISSI-3亚组分析70岁老人和妇女死亡率降低不支持GISSI-3ISIS-4死亡率降低无统计学意义但是：对照组硝酸酯60%频繁给药观察时间5周77000例Althoughnitratesdonotappeartodramaticallyimproveoverallmortalityininfarctionpatients,theyfavorablyinfluencemanyotherendpoints.Chestpainisclearlyandsafelyameliorated,butadditionally,leftventricularyfunctionisimproved,ischemicinjuryandinfarctsizearelimited,……..Thus,nitratesremainsacornerstoneoftherapyforacuteinfarctions,especiallythosecomplicatedbyventriculardysfunctionorongoingischemia.-RichardLMueller,M.D《CardiovascularDrugTherapy》慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南2003-2006-2007ACC/AHA/ESC/中华医学会心血管学分会/中华心血管病杂志编委会AHA/ACC的慢性稳定性心绞痛治疗指南药物治疗：预防MI和死亡，减轻症状的药物推荐-无禁忌症使用阿斯匹林（I-A）-无论之前有无MI，只要无禁忌症，-阻滞剂作为首要选择(I-A)-糖尿病和/或LV失调的所有CAD病人，用ACEI(I-A)-有CAD的病人，使用降LDL-胆固醇的药物（I-A）-舌下含服或喷用NTG，用于即刻终止心绞痛发作(I-B)--阻滞剂存在禁忌症时，首选钙拮抗剂或长效硝酸酯控制症状(I-B)-单用-阻滞剂效果不佳时，合用钙拮抗剂或长效硝酸酯(I-B)-若-阻滞剂出现不良反应，钙拮抗剂或长效硝酸酯作为替代(I-C)AHA/ACCGuidelines硝酸酯类的作用：-血管扩张效应：心脏前、后负荷和LV舒张末期容积下降，心肌氧耗量下降-扩张冠脉，改善侧枝循环硝酸酯类的副作用-增加交感紧张度-引起反射性心动过硝酸酯类的耐药性-受体阻滞剂与硝酸酯类联合抗缺血治疗-受体阻滞剂可以抵消-受体阻滞剂的副作用：-显著减慢心率后，可能增加LV容量舒张末期压力和室壁张力-心肌需氧量增加-受体阻滞剂与硝酸酯类联合抗缺血治疗硝酸酯类可以中和两者相互取长补短，相得益彰稳定性心绞痛诊疗指南(ESC2006)降低症状和缺血的药物-短效/长效硝酸酯类(IB)-β-受体拮抗剂(IA)-钙通道阻滞剂(IC)-钾通道开放剂/窦房结阻滞剂(IIa)改善预后的药物-阿司匹林(IA)、-他汀类(IA)、-ACEI(IA)、-口服β-受体阻滞剂(IA)改善预后的药物治疗建议I类——阿司匹林、他汀类、ACEI、Beta-blockerIIa类——ACEI、氯吡格雷、强化他汀治疗IIIb类——贝特类、烟酸类减轻症状、改善缺血的药物治疗建议I类——硝酸酯类、beta-blocker、CCBIIa类——长效CCB+长效硝酸酯IIIb类——代谢类药物慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南(2006ESC/中华心血管分会2007)使用短效硝酸甘油缓解和预防心绞痛急性发作(I-B)使用β受体阻滞剂并逐步增加至最大耐受剂量，选择的剂型及给药次数应能24小时抗心肌缺血(I-A)当不能耐受β受体阻滞剂或β受体阻滞剂作为初始治疗药物效果不满意时，可使用钙拮抗剂(I-A)、长效硝酸酯类(I-C)或尼可地尔(I-C)作为减轻症状的治疗药物当β受体阻滞剂作为初始治疗药物效果不满意时，联合使用长效二氢吡啶类钙拮抗剂或长效硝酸酯(I-B)合并高血压的冠心病患者可应用长效钙拮抗剂作为初始治疗药物(I-B)当使用长效钙拮抗剂单一治疗或联合β受体阻滞剂治疗效果不理想时，将长效钙拮抗剂换用或加用长效硝酸酯类或尼可地尔，使用硝酸酯类，应注意避免耐药性产生(IIa-C)慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南(2006ESC/中华心血管分会2007)无症状性心肌缺血（SI）的临床意义缺少胸痛不能排除缺血性心脏病无症状缺血可以由生理或心理压力诱导，也可以无任何明显激发因素无症状性缺血的临床意义与症状性缺血相似Framingham研究显示约一半的心梗患者为无症状或未被患者所识别常见于老年、糖尿病、女性和/或既往有心衰无症状性MI住院期死亡率比有症状者高2.2倍高度警惕无法解释的呼吸困难冠心病普遍存在心绞痛和无痛缺血欧洲心脏调查EuropeanHeartJournal20065619例冠脉造影明确诊断冠心病：53%有稳定心绞痛无症状心肌缺血（SI)：大约一半心绞痛病人有SI经过治疗的心绞痛病人：大约1/3或1/4有SI1.00.80.60.40.20.00200400600800100012001400SI无SI无心血管死亡生存概率至HolterP=0.002SI患者心血管死亡率增加慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南(2006ESC/中华心血管分会2007)对无症状冠心病患者使用无创方法进行诊断与危险分层的建议同慢性稳定性心绞痛对确定的无症状冠心病患者应使用药物治疗预防心肌梗死或死亡，并治疗相关危险因素，其治疗建议同慢性稳定性心绞痛对慢性稳定性心绞痛患者血管重建改善预后的建议也可适用于无症状冠心病患者，但目前尚缺乏直接证据依姆多抗心肌缺血的治疗优势长效硝酸酯：5-单硝酸异山梨酯缓释30,60mg片剂依姆多：Durules缓释技术多孔的基质骨架结构活性药物5-ISMN非均匀分散在基质骨架中,透孔向外扩散而释放骨架外围药物分布浓度高,释放速度较快,包埋在深层的则相反药物释放时限10-小时两个独立骨架单元的复合体无症状心绞痛有症状心绞痛依姆多：更有效覆盖缺血发作起效快：0.5-1h峰浓度持续4-6h,有效浓度维持12-14h有效覆盖心绞痛的高发时段低于治疗浓度时间10-12h有效避免耐药性谷浓度非零状态anitrate-lowratherthannitrate-freeinterval有效避免反跳性心绞痛白天发作型：清晨给药夜间发作型：傍晚给药无症状的有症状的小时0缺血发作次数2030224100血浆浓度nmol/l200030001000白天夜晚(n=12)依姆多60mg长效异乐定50mgISMN20mgBid2500150050025155依姆多：更有效覆盖缺血发作12依姆多可掰开服用（灵活掌握剂量）(Nyberg1985)(n=15)口服溶液5-ISMN60mg半片依姆多2x30mgod整片依姆多60mgod血浆浓度nmol/l4000500060003000200010000小时时间12048241620依姆多半剂量的灵活性(Jonsson1990)依姆多60m