抗组胺H1受体药在儿童常见过敏性疾病中应用的专家共识

抗组胺H1受体药在儿童常见过敏性疾病中应用的专家共识武威市中医院儿科苏国玉2018.04.04前言：•抗组胺H1受体药物：可分为第一代和第二代。第一代药物为传统抗组胺药物，代表药物如扑尔敏、苯海拉明、赛庚啶、羟嗪等。由于其易透过血脑屏障，具有镇静作用，与组胺H1受体结合缺乏选择性，不良反应较多。第二代抗组胺H1受体药又称为非镇静抗组胺药，代表药物有氯雷他定、地氯雷他定、西替利嗪、非索非那定、依巴斯汀等。该类药具有H1受体选择性高、无镇静及抗胆碱作用、中枢神经系统不良反应少等特点。•抗组胺H1受体药物在治疗儿童过敏性疾病、缓解临床症状方面效果确切，且安全性较好。但在临床应用中仍然面临诸多问题：如适应证的选择、治疗方案的制定，尤其是疗程的确定等。为了更好地指导临床实践，有关领域专家综合抗组胺H1受体药物国内外研究进展并结合专家临床经验，制定了本共识。•本共识关于抗组胺H1受体药的数据来源截止至2017年5月：（1）Embase数据库；（2）Cochrane数据库；（3）万方数据库；（4）CNKI数据库；（5）专家的个人经验与意见。本共识在撰写过程中共查阅800余篇文献，采纳81篇。主要关键词包括：组胺、组胺受体、抗组胺H1受体药、过敏性疾病、过敏性鼻炎、特应性皮炎、支气管哮喘、咳嗽变异性哮喘、过敏性结膜炎、荨麻疹、过敏性胃肠疾病等。•本共识引用的文献等级标准分为4级：A级、B级、C级、D级。主要内容：•1组胺与组胺受体•2抗组胺H1受体药•3抗组胺H1受体药在儿童常见过敏性疾病中的临床应用3.1过敏性鼻炎3.2特应性皮炎（AD）3.3支气管哮喘3.4咳嗽变异性哮喘3.5过敏性结膜炎3.6过敏性胃肠疾病3.7荨麻疹•4在儿童中使用的安全性和注意事项1.组胺与组胺受体•1.1组胺的作用组胺是人体中的一种结构简单的生物胺，是体内重要的化学递质之一，广泛存在于肥大细胞、嗜碱性粒细胞、血小板、组胺能神经元、淋巴细胞、肠嗜铬细胞内。正常情况下，组胺作为无活性的复合物储存在细胞中。当机体受到某种刺激时，肥大细胞释放组胺。组胺的生物学效应须通过与受体结合后实现。•组胺的主要生理功能体现在免疫防御、调节腺体分泌、调节微循环等方面。•1.2组胺H1受体的分布和作用已知的组胺受体有H1、H2、H3、H44种。H1受体主要分布于血管内皮、气道平滑肌等多种细胞；H2受体则主要分布在黏膜、上皮和平滑肌等多种细胞上；H3受体主要在神经系统作为突触前自身受体的方式进行表达；H4受体在细胞上的表达更广泛，包括角质形成细胞、朗格汉斯细胞、中性粒细胞、淋巴细胞和树突状细胞。•H1受体与组胺结合后可提高血管通透性、兴奋气道感觉神经、收缩支气管和胃肠道平滑肌、刺激迷走神经受体产生收缩气道平滑肌的反射作用等。2抗组胺H1受体药2.1作用机制抗组胺H1受体药与组胺有共同的乙胺基团，可阻断组胺与H1受体的结合，进而抑制其发挥生物学效应。抗组胺H1受体药可下调过敏性炎症，减弱嗜酸性粒细胞等的趋化作用。第一代抗组胺H1受体药对H1受体缺乏特异性，且与其他胺类物质有结构相似性，因此也可表现其他药理作用。此类药物易透过血脑屏障，并可与中枢神经系统组胺能神经元突触后膜上的H1受体结合，拮抗脑内源性组胺介导的觉醒反应，因此可有不同程度的中枢抑制作用，产生镇静和嗜睡，偶有疲劳、头晕、缺乏协调和颤抖。第二代抗组胺H1受体药与H1受体的结合是相对“非竞争性”，其结合更稳定，具有缓慢的可逆性，且不易被高浓度的组胺所抑制。此类药物对外周H1受体具有更好的特异性和选择性，可减少毒蕈碱样副反应。其脂溶性差，几乎不通过血脑屏障。氯雷他定、地氯雷他定及非索非那定几乎无中枢抑制作用，而西替利嗪和左西替利嗪可有轻度中枢抑制作用。•2.2临床药理学抗组胺H1受体药口服吸收完全，口服15～30min后发生作用，1～2h血浆浓度达到峰值，分布至全身组织。由于第一代抗组胺H1受体药具有中枢抑制作用，并可减少快速动眼期睡眠、影响学习，故已不被推荐用作儿童患者的首选。大多抗组胺H1受体药主要经过肝脏P450酶3A4代谢，红霉素等药物可以抑制细胞色素酶（CYP）3A4，因而两者合用时可使抗组胺H1受体药的浓度升高。而氯雷他定通过肝细胞色素P450同工酶CYP3A4和CYP2D6双通道代谢，在CYP3A4被抑制时，还可以通过CYP2D6代谢，因此安全性更高。3抗组胺H1受体药在儿童常见过敏性疾病中的临床应用•3.1过敏性鼻炎•3.1.1疾病介绍过敏性鼻炎（allergicrhinitis，AR）是机体暴露于变应原后主要由IgE介导的鼻黏膜慢性炎症，吸入过敏原通过鼻腔黏膜上皮与鼻黏膜肥大细胞上IgE结合，使肥大细胞和嗜酸性粒细胞释放组胺、白三烯等介质，属Ⅰ型变态反应。症状为连续打喷嚏、水样涕、鼻痒、鼻塞，部分患儿伴有眼痒、溢泪、鼻涕倒流、频繁清咽、慢性咳嗽、夜间打鼾等症状。体格检查可见鼻黏膜苍白水肿。长期鼻塞、用口呼吸可导致腺样体面容。•3.1.2治疗原则AR治疗目的为减轻症状及提高日常生活质量。儿童过敏性鼻炎的治疗方案首要是避免过敏原接触，其他措施包括药物治疗、特异性免疫治疗、外科手术治疗等。•3.1.2.1药物治疗药物治疗是儿童AR的重要治疗手段，主要有鼻用糖皮质激素、第二代抗组胺药物、口服白三烯受体拮抗剂。此外，肥大细胞膜稳定剂、减充血剂、抗胆碱药物及口服糖皮质激素为AR临床指南推荐的二线用药。鼻用糖皮质激素是治疗儿童AR最有效的一线推荐药物，具有明确的非特异性抗炎、抗水肿、抗过敏作用，对过敏性鼻炎的所有症状包括喷嚏、流涕、鼻痒和鼻塞均有效，还可减轻眼部症状，有利于合并哮喘的控制及改善生活质量。•第二代口服抗组胺药也是临床治疗儿童AR的一线药物，单药治疗用于轻中度AR，联合鼻用糖皮质激素用于中重度AR。花粉症患者在花粉播散前可以口服二代抗组胺药物进行预防性治疗。鼻用抗组胺药物对鼻塞症状的缓解起效快，可用于AR急性发作时。口服白三烯受体拮抗剂对鼻塞症状的改善作用优于第二代口服抗组胺药，临床上对于鼻塞症状重的患儿可在第二代抗组胺药及鼻用糖皮质激素的基础上联合应用口服白三烯受体拮抗剂。•色酮类药物缓解鼻塞症状不明显，起效较慢，维持时间短，可用于对花粉过敏者的花粉播散季节前预防用药；鼻用减充血剂类药物可以收缩鼻黏膜毛细血管，改善鼻腔通气，对鼻塞严重的AR患者，可适当应用。此类药物连续应用不应超过7d。•3.1.2.2特异性免疫治疗特异性免疫治疗是针对IgE介导的Ⅰ型变态反应的对因疗法。目前我国儿童特异性免疫治疗所应用变应原的类型主要为尘螨。•3.1.2.3手术治疗儿童AR较少采用手术治疗。•3.1.3抗组胺药物治疗方案抗组胺药物是AR临床指南的推荐一线用药。第一代口服抗组胺药由于其明显的中枢抑制作用，临床应用受到限制。第二代抗组胺药的低脂溶性降低了其血脑屏障的穿透性，减弱了对中枢系统的抑制作用。同时具有起效快、作用持续时间长等优点，能有效地改善鼻痒、喷嚏和流涕等AR的症状，对合并眼部症状也有效，但对鼻塞症状改善有限。一项比较氯雷他定糖浆和赛庚啶溶液治疗2～12岁过敏性鼻炎儿童的安全性以及疗效的研究表明，氯雷他定糖浆的疗效优于赛庚啶盐酸溶液（证据等级：B）。目前临床上推荐使用第二代口服抗组胺药（证据等级：B）。虽然第二代口服抗组胺药对鼻部症状的缓解效果不及鼻用糖皮质激素，但其可有效控制轻度和大部分中-重度过敏性鼻炎，且花费较小（证据等级：B）。•根据《2015年天津过敏性鼻炎诊断和治疗指南》，第二代口服抗组胺药物一般每日只需用1次，疗程不少于2周。花粉症患者，推荐在致敏花粉播散前进行预防性治疗。儿童用药需要特别注意不同年龄的分组剂量以及剂型。5岁以下儿童推荐使用糖浆或者颗粒剂型。目前，临床上儿童AR常用的口服二代抗组胺药物为氯雷他定及西替利嗪。12岁以上或体重≥30kg的AR患儿可服用氯雷他定片，每日1次，1次1片（10mg）。体重＜30kg的患儿每日1次，1次半片（5mg）或5mL糖浆。西替利嗪可用于年龄低至1～2岁的婴幼儿，可每日2次，早晚各口服0.25mL（约5滴）。•鼻用抗组胺药的效果与第二代口服抗组胺药相当，在鼻塞症状的缓解上可能优于第二代口服抗组胺药。有研究显示，第二代口服抗组胺药不能有效控制的患儿，鼻用抗组胺药可能有效（证据等级：C）。鼻用抗组胺药在用药后15～30min即起效，相比口服抗组胺药能更快起效（证据等级：D）。鼻用抗组胺药的快速、高效的优势可能与局部给药可以在病变部位获得更高的药物浓度，更快和更直接地作用于病变局部的靶细胞有关。•临床上鼻用抗组胺药主要包括氮卓斯汀、左卡巴斯汀和奥洛他定等，因其局部作用强，可按需使用。盐酸左卡巴斯汀常规每日2次，每侧鼻孔2喷。症状重或年龄较大的患儿可加至每次3～4喷。大于6岁的患儿建议使用盐酸氮卓斯汀，早晚各1次，每次每侧1喷（相当于每日0.56mg）。一般鼻用抗组胺药物的使用疗程为2周左右（证据等级：D）。3.2特应性皮炎（AD）•3.2.1疾病介绍特应性皮炎（atopicdermatitis，AD）是慢性、复发性、高度瘙痒性皮肤病；常于婴幼儿发病，发病部位与年龄具有相关性。AD可发生于任何年龄，但大约60%患者在出生后第1年发病，90%以上的患者5岁以内发病。瘙痒-搔抓-慢性-复发性湿疹样皮疹是AD的主要表现；婴幼儿期AD常累及面、头皮和肢体伸面，大龄儿童和成人AD屈侧累及更多；急性期表现为红斑、渗出和结痂，慢性期还可表现出现苔藓样变和纤维化结节。瘙痒和皮肤干燥是AD患者的共同表现；感染和慢性瘙痒及睡眠丧失是AD治疗的两大难题。•AD的诊断一般参照“HanifinandRajka”标准以及在此基础上修订的其他标准，五大主要临床诊断特点为：（1）瘙痒；（2）慢性、复发性病程；（3）典型的发病部位；（4）家族性或患者本人其他部位的过敏病史；（5）2岁前发病。•AD的发病机制目前尚不明确，常为过敏性疾病最早期表现。•3.2.2治疗原则AD治疗原则是改善生活质量、重建皮肤屏障、控制炎症和防止继发感染。抗过敏药（主要是第一代抗组胺药）的镇静作用能一定程度上帮助患儿增加夜间睡眠时间和减少搔抓。•AD的长期管理包括对患儿及家长进行临床症状、疾病自然病程、潜在过敏原分析回避、皮疹抗感染处理等教育，了解药物作用和潜在副作用，与医生积极配合，从而使患儿皮肤状况处于长期缓解状态。AD的基础治疗包括分辨和避免触发因素；正确使用保湿剂修复皮肤屏障；减少皮肤金黄色葡萄球菌等的感染；应用抗过敏药（主要是第一代抗组胺药）缓解患儿瘙痒症状和增加夜间睡眠时间。对于皮疹顽固的患儿，可采用窄波UVB光疗（nbUVB）；适当的外用糖皮质激素或钙调磷酸酶抑制剂（＞2岁）软膏控制炎症，以及5%多塞平软膏控制瘙痒；系统使用免疫抑制剂如糖皮质激素、环孢素、硫唑嘌呤、霉酚酸酯、甲氨蝶呤、大剂量静脉丙种球蛋白和γ-干扰素以及生物制剂、维生素D等。针对屋尘螨的变应原特异性免疫治疗也有一定疗效。•3.2.3治疗方案抗组胺H1受体药物治疗AD的研究还比较有限。第二代抗组胺药物和H1受体的亲和性高、很少透过血脑屏障，因此被认为安全性高于第一代抗组胺药；对第二代抗组胺药在特应性皮炎中的研究也远远比第一代药物深入。由于AD发病中涉及的炎症介质较多，组胺只是其中一部分，因此抗组胺药物对发病中存在荨麻疹症状或过敏性鼻炎、过敏性结膜炎的患者疗效较好，而对重度AD患儿的瘙痒症状疗效欠佳。氯雷他定、西替利嗪或非索非那定缓解瘙痒的使用不超过1周，非索非那定60mg和盐酸奥洛他定（5mg，每天2次）有一定的缓解瘙痒的作用，而2～4倍剂量的西替利嗪缓解瘙痒主要还是由于其镇静作用（证据等级：D）。借助第一代抗组胺药物的镇静嗜睡作用，短期间断性使用对AD急性发作时搔抓加重具有较好的缓解作用。•通常而言，抗组胺药是安全的，可以长期使用。推荐第一代抗组胺药短期间断性用于因瘙痒、搔抓而睡眠缺失的患儿；第二代抗组胺药用于伴发荨麻疹或其他特应性症状（如过敏性鼻炎、过敏性结膜炎等）的患儿。2种或2种以上抗组胺药联合使用的安全性尚缺乏相关的研究报道。3