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抗组织胺药物在皮肤科的临床应用中山大学附属第二医院皮肤科刘次伟[几个有关的概念]一、介质贮存于细胞内或体液内的非活性物质或属于酶的前驱物。免疫反应～介质激活（释放）～效应细胞受体～生理反应或组织损伤。[几个有关的概念]类症反应介质分为六类（一）生物胺：组胺、五羟色胺等。（二）蛋白酶类、多肽：激肽。（三）补体系统：包括多种血浆蛋白成分。（四）类脂质介质：前列腺素、白三烯等。（五）溶酶体酶（六）淋巴因子二、组织胺及其作用1910年Dalie等首先证实了组织胺的存在，由组氨酸脱羧基而成。贮存于肥大细胞、嗜碱性细胞的分泌颗粒内，I型变态反应或非免疫因素可引起释放。阿托品、吗啡、阿司匹林、可待因、蚊毒、细菌毒素、龙虾、磨菇、热、压力、磨擦及神经精神因素）。20年代组胺被认识为某些过敏性疾病（鼻炎、荨麻疹）的主要致病介质。组胺与效应细胞H1、H2受体结合，产生以下作用二、组织胺及其作用（一）皮肤、粘膜毛细血管扩张，通透性增高，血浆渗出（红斑．、风团、水肿、休克）（二）支气管平滑肌痉挛（哮喘、呼吸困难）（三）胃肠道平滑肌痉挛（腹痛、腹泻）（四）胃酸分泌增多（H2受体）（五）刺激神经末梢（搔痒、疼痛）（六）心率加快（H2受体）三、组织胺受体H1受体：1966年Ash等首先命名。H2受体：1972年Black等实验证实。H3受体：调节组胺生物合成与释放。组织胺受体存在于机体多种细胞表面，如血管、平滑肌等。其中H1与H2分布比例不同。四、组织胺受体拮抗剂（抗组胺药）1937年Stanb和Bovet发现了组胺拮抗剂：1942年第一个抗组胺药（Antergan）进入市场，1945年化学合成苯海拉明，从1942-1981年间共有超过40种第一代抗组胺药问世，治疗过敏性疾病具有“安全、灵验、方便、价廉”特点，同时又存在“困倦、耐受、短效、干渴”的缺点，为了克服第一代的缺点，80年代开始，第二代无嗜睡作用的抗组胺药先后问世，以后又有H2受体拮抗剂应用于临床。[组织胺H1受体拮抗剂]按有无镇静作用分为两类一、传统抗组胺药二、非镇静抗组胺药（第二代）一、传统抗组胺药（一）药理作用及体内代谢均具有乙胺基结构（R1X-CH2-CH2-NR）R2R与组织胺侧链相似，两者可竞争组胺H1受体，使组胺无法与H1受体结合，从而对抗组胺多种反应，但不能阻断组织胺全部生物学效应，不能阻止或减少组胺释放；不能破坏及对抗中和组胺；尚有抗五羟色胺及抗乙酰胆碱作用。对组胺H2受体无作用。口服吸收良好，30分钟（注射15分钟）发挥作用，1-2小时达峰值，维持3-6小时。分布全身（含血脑屏障、胎盘、乳汁）、70-90%在肝内代谢、灭活，24小时内从尿排出，不影响肾功能。作用与受体部位药浓度成正比。（二）特点分子量小；亲脂性，易透过血脑屏障；中枢抑制作用与药物品种、剂量、机体敏感性有关；副作用、嗜睡、口干、厌食、头晕、尿潴留，可降低儿童学习能力。（三）适应症1、变态反应性皮肤病（主要是第一型）2、过敏，非过敏性搔痒性皮肤病（四）临床常用种类依取代基化学结构不同大体上分为六类：类别药名药理学特点用途、应用注意事项氨烃醚类（乙醇胺类）*苯海拉明（可太敏）1、抗组胺作用强2、中枢镇静作用显著3、较强抗胆碱作用抗过敏；抗震颤麻痹及心律不齐止呕抗晕动。青光眼慎用，偶致皮疹及粒细胞。用6个月以上可致贫血。*乘晕宁（茶苯海明）苯海拉明+氨茶碱。主用于止呕防晕车、晕船。美芬铵卡巴沙明多西那敏苯托沙敏恩布那敏曲美苄胺溴苯海拉明类别药名药理学特点用途、应用注意事项烃胺类*扑尔敏(氯屈米通)1、抗组胺作用强2、中枢抑制作用轻微，适用于白天3、有些药物有中枢兴奋作用抗胆碱作用轻微。宜于儿童及白天应用。可预防输血反应。*苯茚胺（抗敏胺）抗组胺作用持久，缓和。略有兴奋作用，有失眠、口干、纳减、胃肠不适。*溴屈米通作用及副作用同扑尔敏*抗感明（屈米通）常有思睡及胃肠道刺激副作用。*安静太作用强而快。有局麻作用。类别药名药理学特点用途、应用注意事项哌嗪类*安它乐(盐酸羟嗪)1、抗组胺作用强2、有中枢镇静，安定作用3、具镇吐作用4、可致畸主用于皮肤划痕症，寒冷性荨麻疹及止痒。6岁以下慎用，婴儿忌用*敏克嗪（氯苯甲嗪）对迷走及前庭神经有抑制作用，可防止晕船、晕车。*安其敏（氯苯丁嗪）可治疗晕船、晕车，有致畸作用*克敏嗪抗5-羟色胺作用较强；有平喘作用。抗敏哌嗪西替利嗪桂利嗪氯桂嗪去氯羟嗪奥沙米特类别药名药理学特点用途、应用注意事项乙烯二胺类*去敏灵(朴敏宁)1、抗组胺作用与乙醇胺类大致相同2、有中等强度镇静作用3、可致胃部不适4、有局部麻作用作用较苯海拉明略强而持久。可有口干恶心。偶见粒细胞减少。局部外用可致皮炎*赛更定（安替根）有较强抗5-羟色胺作用及相当程度抗胆碱作用。对寒冷性荨麻疹效果显著。思睡作用比扑尔敏强。青光眼禁忌。*安他诺林（安替心）作用较弱。有抗胆碱作用。新安替根安他唑啉美沙吡啉西尼二胺类别药名药理学特点用途、应用注意事项吩噻嗪类*非那根(异丙嗪)*异丁嗪二甲替嗪阿利马嗪美奎他嗪丙酰马嗪1、抗组胺作用较乙醇胺类强而持久2、镇静作用显著3、明显抗胆碱作用及止吐4、可致光敏感嗜睡明显，伴口干及胃肠刺激，忌与碱性及生物碱类药物配伍。光敏者禁忌，青光眼慎用，肝肾功能减退者慎用。可用于人工冬眠。作用较非那根强，镇静作用亦强，可出现粒细胞减少症。其它*苯噻啶1、抗组胺作用与乙醇胺相当2、抗5-羟色胺作用较强3、抗胆碱作用轻微治偏头痛，血管性水肿、红斑肢痛症等，嗜睡、乏力、偶面红、肌痛、头晕。注意血象变化。忌用于前列腺肥大，尿闭及闭角型青光眼患者。传统抗组胺药作用比较抗组胺活性抗胆碱能活性镇静作用止吐作用胃肠道作用乙醇胺类（苯海拉明）+-++++++-+++++-++++烃胺类（扑尔敏）++-++++++-++0+哌嗪类（安它乐）++-++++++-++++-++++乙二胺类（赛更定）+-++0+-++0+++吩噻嗪类（非那根）+-+++++++++++++0（五）副作用与应用注意事项1、中枢镇静作用：几乎均有不同程度中枢抑制作用，程度与个体敏感性及药物品种有关。思睡、乏力、晕眩。可能是通过拮抗脑的内源性组胺所致觉醒反应。2、抗胆碱作用：部分有不同程度抗乙酰胆碱作用：口干、面红、视物模糊、眼压升高、心跳、便秘、尿潴留。3、体重增加赛更啶、酮替芬等抗5-羟色胺，抑制下丘脑饱觉中枢，能促进食欲，使体重增加。空腹服药可减轻。4、心律率乱部分可致QT间期延长，导致尖端扭转型室性心动过速。安它乐、苯海拉明偶见。5、致畸作用哌嗪类可致动物畸胎，禁用于妊娠早期患者。6、兴奋作用：苯茚胺，非那根对儿童常有兴奋作用一惊厥，为儿童过量用药中毒信号。7、胃肠作用：厌食、恶心、呕吐、腹泻、便秘。上腹痛等。8、光敏作用：非那根、去敏灵、苯海拉明等可致光敏。9、血液系统影响罕见，粒细胞减少症、溶血性贫血、血小板减少症。使用注意事项禁用于昏睡状态及已服大量中枢抑制剂者，青光眼、尿闭、狭窄性胃溃疡、幽门梗阻、饮酒、及对本品过敏者。慎用于司机、高空作业等人员及妊娠、甲亢、前列腺肥大、癫痫及肝肾功能不全者。注意同类药可交叉过敏。注意派嗪类致畸性。与皮质类固醇同用，可减低后者疗效。变应原试验期间，在试验前24－48小时停用。二、非镇静抗组胺药（第二代H1受体拮抗剂）(一)药理作用及体内代谢80年代问世。结构与传统类不同，在靶细胞H1受体部位与受体结合，是组胺可逆性竞争性拮抗剂。部分制剂能干扰介质从肥大细胞释放，减少炎症细胞聚集；作用于白三烯、前列腺素或产生抗血小板活化因子等而抑制后期的过敏反应。不通过血脑屏障，故无中枢抑制。但超剂量时镇静发生率增加。抗5-羟色胺、抗胆碱作用较弱。(一)药理作用及体内代谢一般来说，第二代抗组胺药结构中其核心部位相似，而其毗连的侧链不同决定了它的吸收、分布和清除。口服吸收好，大多数有高血浆蛋白结合率（90%）。其中息斯敏、酮替芬、氯雷它定亲脂。除了西替利嗪、非索那丁、皿治林外，几乎所有制剂均在肝代谢为活性产物。在肝经细胞色素P450酶代谢，如因肝疾患或肝细胞色素P4503A4系统受抑制，则母药积蓄可产生心脏毒性。药理作用为降低血管通透性、缓解搔痒，松弛平滑肌。第二代抗组胺药疗效与其血清浓度关系不大，其作用持续时间不能单独从其代谢半衰期来预测，其抑制活性可持续至给药后18天（息斯敏），一般不会随时间而失效。（二）特点不易透过血脑屏障，无中枢抑制；抗胆碱作用轻。口服维持时间长达12-24小时；某些药物可产生心脏毒副作用。（三）适应症1、荨麻疹：对急性疗效明显优于传统者。但止痒效果欠理想。2、过敏性鼻炎、结膜炎等。（四）副作用对老人、妊娠、哺乳期妇女副作用较传统者为少。1、嗜睡“无嗜睡作用”是相对的，存在个体差异及药物之间差异，如加大剂量亦可出现嗜睡，在大样本观察中，西替利嗪、酮替芬、阿伐斯汀嗜睡率均10%。2、抗胆碱作用极轻（西替利嗪除外）3、体重增加均有。程度不等。可加速胃排空-饥饿感，以息斯敏、酮替芬较明显。4、心律失常部分可见1986年起有报导特非那丁、息斯敏引起心律失常的报告。多见于1）加大剂量（为正常量3-4倍）；2）原有肝、心脏疾患、低钾；3）并用大环内酯、唑类抗真菌药等细胞色素P4503A4抑制剂时，使血药浓度阻滞心肌细胞K+通道影响心肌细胞复极化延迟Q-T间期延长及尖端扭转型室性心动过速心室纤颤死亡，但发生率很低，需57000张处方或5300名患者应用一年，才发生一次。5、致畸作用与哺乳期应用阿伐斯汀，西替利嗪，氯雷他定-FDA（B级）息斯敏，非索那丁，特非那丁-FDA（C级）药厂一般不推荐第二代抗组胺药用于哺乳期妇女。（五）常用临床种类1、特非那丁、Terfenadine、Seldane（敏敌）特点：1）无嗜睡；2）无口干（无抗胆碱作用）；3）无食欲及体重增加（无抗5-羟色胺作用）；4）维持时间短。5）偶见心脏毒性。适应症：急、慢性荨麻疹、血管性水肿、寒冷性荨麻疹、肝病阻塞性搔痒用法：成人：60mgBid儿童：30mgBid（6－12岁）副作用：偶见嗜睡（6.77％）、头晕头痛（为扑尔敏之1/2）轻微胃肠不适、皮疹。超量有心脏毒性2、息斯敏、Hismanal、Astemizole比利时杨森公司研制，83年问世。特点：①起效时间慢，3-5天。②维持作用持久（与受体结合后牢固、离解极慢），③与受体结合高度选择性，付作用少，无嗜睡，④长期服用，食欲、体重增加，⑤偶见心脏毒性。体内过程空腹服用生物利用度明显增高。不易透过血脑屏障，但可通过胎盘、乳汁，服用三天后起效，最大疗效出现在疗后3-5周，半衰期达13天，停药后疗效尚可持续数周。主要从大便排泄。排泄极慢。适应症：急、慢性荨麻疹（尤其后者）、过敏性鼻炎、哮喘等。用法：成人：10mgqd6-12岁：6mgqd6岁：0.2mg/kg/天副作用：头痛、呕吐、腹泻、腹痛、皮疹等；肥胖（长期服用后引起。要适当限制碳水化合物摄入，平衡饮食，空腹服药。）心律紊乱-尖端扭转型室性心动过速。其毒性作用与血药浓度密切相关。原因：①超剂量服用；②与某些药物并用（大环内酯、唑类药、甲氰米胍等）；③原有心律失常；④原有肝功异常。心脏毒性示意图过量服用肝功能不良药物相互作用血药浓度升高阻滞心脏钾离子通道（氯雷他定不阻滞K+通道）尖端扭转性室速（TDP）QT时间延长心室复极延缓致死性室性心律失常死亡3、开瑞坦Loratadine（氯雷他定）信敏汀(地-氯雷他定)美国先灵葆雅公司研制。特点：①无嗜睡；②无口干；③无体重增加；④对红晕、搔痒抑制作用好;半衰期18－24小时作用机理：①组胺H1受体拮抗；②抑制肥大细胞脱颗粒；③抑制粘附分子表达。用法：成人10mgqd＞30kg10mgqd＜30kg5mgqd4、仙特明ZyrtecCetirizine（西替利嗪、比特力、赛特赞、仙特敏、西可韦）比利时研制。羟嗪（安它乐）代谢物特点：①镇静作用较轻（23％）。与茶硷合用，可降低消除率，升高血药浓度，使镇静作用加强；②半衰期长，肝肾功能不全等，使半