抗结核药物的应用及不良反应处理

抗结核药物的应用及不良反应处理山东省胸科医院李淑艳抗结核药的分类第一线抗结核药：-药物：异烟肼、利福平、乙胺丁醇、链霉素、吡嗪酰胺。-特点：疗效好，毒性低-应用：能有效治疗大部分结核病人。第二线抗结核药：-药物：对氨水杨酸、乙硫异烟胺、卷曲霉素、利福定等。-特点：或疗效较差、或毒性较大-应用：用于对一线抗结核药产生抗药性或不能耐受的患者。五组药物的分类1、口服一线抗结核药物：H、R（RFP、RFT、利福布丁）、Z、E、2、注射剂：SKMCMAM3、氟奎诺酮类：CfxOfxlfxMfxGFX4、口服二线抗结核药物PASCSEtoPto5、疗效不确切的药物：氨苄青霉素/克拉维酸，绿苯吩嗪。异烟肼（INH，isoniazid,又称雷米封rimifon）特点：高效、低毒、方便、价廉化学-肼类衍生物-结构类似于吡哆醇体内过程-口服、注射均易吸收；-组织穿透力强，分布广；-肝脏乙酰化代谢失效：快代谢型/慢代谢型。异烟肼（INH，isoniazid,）抗菌作用异烟肼只对结核杆菌有效，对其他细菌无效。抗菌机制：抑制分枝菌酸(myco1icacid)的合成，分枝菌酸是结核杆菌细胞壁所特有的重要成分，其减少会使细菌丧失耐酸性、疏水性和增殖力而死亡。抗药性单用易产生抗药性异烟肼抗结核作用特点对结核菌有高度选择性，抗菌力强。对生长繁殖期细菌有杀灭作用，对静止期有抑菌作用穿透力强，易渗入细胞内，对细胞内、外的结核菌均有效，并可渗入干酪化组织及空洞中，也可渗入关节腔，胸水、腹水以及脑脊液中，对结脑、结胸有效。单用时结核杆菌易产生耐药性（单用3个月后约60%痰菌对其耐药），但与其他抗结核药无交叉耐药性，如与其他抗结核药联用，则能延缓耐药性的发生。临床应用各种类型结核，除早期轻症肺结核或预防应用外，均宜与其它第一线药合用。不良反应-神经系统反应：外周神经炎及CNS兴奋，精神失常或惊厥等，与VitB6缺乏有关。-肝损害：老人及慢代谢型者、嗜酒者多见。-其他：变态反应、胃肠反应。利福平(rifampicin)又名(rifampin)，简称RFP体内过程：–口服吸收快而完全。–分布广，脑脊液可达有效浓度。–穿透力强，能进入细胞，结核空洞–在肝代谢，可诱导肝药酶，从胆汁排泄→肠肝循环。抗菌机制：特异性地抑制细菌依赖于DNA的RNA多聚酶，阻碍RNA合成抗菌谱:对结核杆菌、麻风杆菌可发挥杀菌作用。抗结核作用与异烟肼相近，而较链霉素强。G+球菌特别是金葡菌（耐药性金葡菌）抗菌强G-球菌：脑膜炎双球菌G-菌：大肠、变形、流感、绿脓杆菌有效高浓度对某些病毒和沙眼衣原体也有抑制作用。临床应用主要与其他抗结核药合用，治疗各种结核病偶尔用于对耐药性金葡菌及其他敏感细菌所致的感染。用于治疗麻风病。不良反应胃肠道刺激症状；少数病人可见肝脏损害而出现黄疸、转氨酶升高。有肝病或与异烟册合用时较易发生。过敏反应如皮疹、药热、血小板和白细胞减少等多见于大剂量间歇疗法，出现过敏反应时应停药。神经系统症状个别人出现乏力、头痛、头晕、嗜睡、共济失调、视力模糊.同类药：利福定、利福喷汀不良反应胃肠道刺激症状；少数病人可见肝脏损害而出现黄疸、转氨酶升高。有肝病或与异烟册合用时较易发生。过敏反应如皮疹、药热、血小板和白细胞减少等多见于大剂量间歇疗法，出现过敏反应时应停药。神经系统症状个别人出现乏力、头痛、头晕、嗜睡、共济失调、视力模糊.同类药：利福定、利福喷汀乙胺丁醇（ethambutol）特点：毒性小，耐药性产生慢抗菌作用：对繁殖期的结核杆菌作用较强，可杀菌。对链霉素、INH耐药的结核杆菌仍有效。细胞内/外均有抗菌作用。应用：与利福平或INH等合用，单用也产生耐药性。不良反应：最严重的毒性反应－球后视神经炎吡嗪酰胺（pyrazinamide）在中性环境无活性,在微酸性(pH值5.0)环境可杀灭结核分枝杆菌。口服迅速吸收，分布于各组织与体液，经肝代谢、尿排泄。结核分枝杆菌对吡嗪酰胺易产生耐药性，但与其他抗结核药无交叉耐药。常见肝毒性与痛风性关节痛等不良反应，用低剂量、短程疗法，不良反应明显减少。链霉素（streptomycin）特点：1、是广谱抗生素，对吞噬细胞外结核分枝杆菌作用最强。2、作用机制：阻碍结核分枝杆菌蛋白质合成的多个环节而致细菌死亡3、可渗入胸腹膜腔、心包腔等体液中，脑膜炎时脑脊液中可达到有效浓度4、易透过胎盘进入胎儿循环，胎血浓度为母血浓度的50%，经肾脏排出体外。使用原则：1、治疗各系统的各类结核病2、适用于对该药尚敏感的耐药病例的治疗3、禁用于婴幼儿及对该药有过敏史者。4、氨基糖苷类药物用药顺序为S-KN-AMK-CPM对氨水杨酸（PAS）特点：仅有弱抑菌作用，单用价值不大；不易产生耐药性；与链霉素、INH等合用，增强疗效，延缓抗药性产生；吸收快，分布广，但不易透过血脑屏障毒性小，但不良反应发生率高，包括胃肠反应；肾损害；过敏；甲状腺肿大。使用原则：1、必须与其他抗结核药物配伍应用，与杀菌药联合延缓其耐药性的发生。–2、适用于复治、耐药结核病3、肝、肾功能减退者慎用卷曲霉素（Capreomycin，CPM）特点：1、对结核杆菌具有杀菌作用。2、肌注后迅速分布到全身组织和体液中。3、不能透过血脑屏障作用:1、适用于复治、耐药结核病2、用于对S、KN、AKN已耐药患者3、禁止应用于听力障碍或肾功障碍，重症肌无力，帕金森氏症的患者。4、有电解质紊乱的患者，需在电解质获得纠正后适用。氟奎诺酮类药特点:对结核分枝杆菌具有不同的杀菌活性。作用机制：主要通过作用于结核杆菌脱氧核糖核酸（DNA）旋转酶（拓扑异构酶2），阻止DNA的复制、转录而杀菌。临床应用：1、适用于各类型复治，耐药结核病的治疗2、需于其他抗结核药物联合应用，并可产生相加效应3、18岁以下青少年不适宜应用本品4、适宜非结核分枝杆菌病的治疗5、有精神病史者、癫痫病史者禁用该药克拉霉素（Clarthromycin－CLM）特点：1、对结核分枝杆菌有抑菌作用2、生物利用度高于红霉素3、其组织浓度高，分布广，巨噬细胞内可达有效浓度4、不能透过血脑屏障、经肾脏或肠道排出。应用原则：1、必须与其他抗结核药物联合应用，尤其是杀菌药联用2、在耐药、耐多药结核病治疗中，其他药物难以组成方案时可选择应用本品。3、禁止与特非那定合用，以避免引起心律紊乱对氨基水杨酸异烟肼片特点：具有抗结核分枝杆菌的活性，该药所含的对氨基水杨酸有阻止异烟肼乙酰化作用，故加强异烟肼的抗结核作用，有效血浓度可维持12小时以上，毒性作用较单用异烟肼低。使用原则：1、治疗各种类型肺结核和肺外结核病2、主要用于复治、耐药病例治疗3、用于不能耐受异烟肼治疗的病例用法用量：1、口服每日用量：3－4片，3次/日2、需联合杀菌药组成治疗方案。固定剂量复合剂–固定剂量复合制剂（简称FDC）为多种抗结核药品，按照一定的剂量配方制成的一种复合制剂，其剂型可为片剂或胶囊。–我国目前批准生产了FDC不同抗结核药品剂量的二联方HR、三联方HRZ和四联方HREZ等组合剂型每日服药间歇治疗（3次/周）150mg+75mg300mg+150mg胶囊剂60mg+30mg60mg+60mgEB+INH片剂400mg+150mg片剂150mg+75mg+400mg150mg+150mg+500mg胶囊剂60mg+30mg+150mgRFP+INHRFP+INH+PZA片剂世界卫生组织推荐的FDC剂量和剂型150mg+150mg组合剂型剂量R300mg+H150mgR150mg+H100mgR150mg+H75mgR300mg+H150mgR150mg+H100mg片剂R120mg+H80mg+Z250mgR120mg+H80mg+Z250mgR60mg+H40mg+R125mgR75mg+H50mg+Z250mgRFP+INH+PZA+EB片剂R150mg+H75mg+Z400mg+E275mg国内已批准生产FDC的剂型胶囊剂胶囊剂片剂RFP+INHRFP+INH+PZA正处于研究阶段有希望的抗结核药物1、硝基咪唑的衍生物－PA-8242、OPC-676833、R207910（又称TMC207）正确的服药方式利福平必需空腹服用1、食物影响RFP吸收的速率2、利福平的吸收速率与药物晶型，溶解度，脱乙酰化程度有关3、空腹状态利于RFP最大限度的吸收4、用牛奶/麦乳精冲服RFP者，服药1—2小时血药浓度近乎零，高峰血浓度推迟，而维持时间并不延长。异烟肼适宜空腹服用1、为提高血药浓度以一日量一次顿服为佳2、避免与制酸药同时服用3、异烟肼在胃中停留的时间不宜过长，胃排空的速度越快，越有利于异烟肼的吸收PZA适宜空腹，EBM不受影响PZA；空腹利于PZA发挥抗菌作用，与其他抗结核药物联合应用时也有利于协同作用的发挥。EMB；口服后75—80%经胃肠道吸收，但进食对吸收和血药浓度影响较小抗结核药物的应用1、初治结核病的治疗2、复治结核病的治疗3、耐药、耐多药和严重耐多药结核病的治疗初治结核病的治疗（一）早期发现、及时确立诊断（二）给予充分的化疗，并确保化疗的成功1、制定正确、合理的化疗方案目的：1、杀灭早期活跃繁殖的结核分枝杆菌，以便尽快降低传染性；2、清楚遗留下来的缓慢生长的静止期结核分枝杆菌，以减少复发；3、预防耐药菌的出现2、标准短化方案制定的理论基础标准短化方案制定的理论基础化疗主要根据结核病灶中的四种生物学机理A、菌群为代谢旺盛，快速繁殖的菌群，多存在于空洞壁或干酪病灶内，此菌群常造成病灶迅速进展，但对多数抗结核药物敏感，其中INH、RFP作用最强。B、菌群为存在于巨噬细胞内酸性环境中生长缓慢的菌群。PZA最敏感，INH、RFP略敏感C、菌群为大部分时间处于休眠状态，仅有短暂突发性旺盛生长的菌群。RFP作用最佳。D、菌群为完全休眠菌，无治病力和传染性，对任何药物不敏感，此菌群须依靠机体免疫力的增加而被清除或自然死亡。持留菌＝休眠菌（三）化疗方针早期、联合、适量、规律、全程（四）执行DOTS策略是确保化疗成功的关键（五）标准治疗方案1、初治菌阳或重症菌阴肺结核（1）2HRZS(E)/4HR（2）2HRZS(E)/4HRE(3)2HRZS(E)/4H3R3（4）2H3R3Z3S3(E3)/4H3R32、初治菌阴肺结核（1）2HRZ/4HR（2）2HRZ/4H3R3（3）2H3R3Z3/4H3R3二、复治结核病的治疗建议方案：2HREZS/6HRE(耐H或R以V或Pto替代)三、耐药、耐多药和严重耐多药结核病的治疗（一）、治疗耐多药的药物选择1、在新方案中优先选择的药物丙硫异烟胺环丝氨酸氟奎诺酮类的药物丁胺卡那霉素卷曲霉素对氨基水杨酸钠2、可以选择的药物吡嗪酰胺乙胺丁醇3、治疗耐多药结核病可能有效的药物克拉维酸氯苯吩嗪羟氨苄青霉素与克拉维酸复合剂（安美汀，安灭菌－阿莫西林+克拉维酸，特美汀－替卡西林+克拉维酸）建议方案：1、6PtoAK（CPM）ZV(0)CS(P,E)/18PtoVZCS(P,E)2、6Pto（Z)AK(CPM)V(0)CS(P)E/186Pto（Z)V(0)CS(P)E3、6PaPto（Z)AK(CPM)V(0)E/186PaPto（Z）V(0)E耐多药结核病的其他疗法1、化疗加免疫治疗2、化疗加手术或加介入治疗抗结核药物的不良反应及处理药物不良反应的类型按不良反应发生的速度分：急性，慢性药物不良反应按病理学分类－炎症性、增生性，萎缩性，充血水肿型、变性浸润型等按轻中重程度分类－轻、中、重按药理学分类－A型不良反应、B型不良反应。以发病机制为基础的新分类－A、B、C、D、E、F、G、H类反应A类反应：由于药物本身或代谢产物引起的不良反应，是药物固有作用增强的结果。不良