慢性粒细胞白血病

慢性粒细胞白血病的诊疗程聚霞慢性粒细胞白血病chronicmyelocyticleukemia，CML概述亦称慢性髓系白血病。是一种发生在多能造血干细胞的恶性骨髓增生性肿瘤，主要涉及髓系。外周血粒细胞显著增多并有不成熟性，在受累的细胞系中，可找到Ph染色体或BCR/ABL融合基因。病程发展缓慢，脾大。CML分为慢性期，加速期和急变期。流行病学全球发病率约1/10万，占全部白血病的20%左右；国内发病率0.39-0.99/10万，占白血病的第三位；可发生于各年龄组，一般随年龄而增加，以45~50岁为高峰,男性高于女性；病因（不肯定）1、电离辐射离子照射与t（9；22）有关，可诱导G0期细胞（如多能干细胞）发生蜕变。2、化学因素化学制剂如苯；第二肿瘤日益增多。3、病毒因素RNA肿瘤病毒能改变细胞内DNA中的遗传密码。4、遗传因素遗传因素对于白血病发生的影响是肯定的，但白血病绝对不是“家族遗传性”疾病。病程演变及临床表现1、慢性期(chronicphase,CP)1）病程1~4年2）各种年龄均可发病，中年多见，男略多于女；3）起病缓慢隐袭，于健康查体或其他情况就医时发现血象异常或脾大确诊。4）代谢亢进：乏力、低热、多汗、盗汗、体重减轻等5）粒细胞明显增多，原始（Ⅰ+Ⅱ）细胞10%,嗜酸、嗜碱性粒细胞增多。白细胞淤滞症：WBC200×109/L，可表现呼吸困难、发绀、脏器梗死、眼底静脉扩张、视乳头水肿、眼底出血等。2、加速期(acceleratedphase,AP)1）病程几月~数年，原因不明的发热；2）脾脏迅速肿大；贫血、出血加重；胸骨骨骼疼痛。3）血或骨髓原始细胞10%，血中嗜碱粒20%；血小板进行性减少或增高；可出现其他染色体异常。4）CFU-GM培养，集簇增加而集落减少。3、急变期（blastcrisis,BC)1）慢粒终末期，与急性白血病类似；2）预后极差，数月内死亡。3）多数呈急粒变，20~30%急淋变。4）NAP积分增加5）三大特点：骨髓增生加速；原始细胞危象；髓外原始细胞浸润。血象：白细胞迅速增高（原粒+早幼粒细胞30%）中重度血红蛋白减少、血小板减少，个别剧增；骨髓象：原始细胞/原淋+幼淋/原单+幼单20%，原粒+早幼粒细胞50%。有以下临床表现时考虑急变：1、不明原因发热持续5天以上，抗生素无效2、进行性难治性贫血3、明显的出血倾向4、进行性肝脾肿大5、肌肉、骨、关节疼痛6、纳差、消瘦、盗汗、疲劳、忧郁等进行性加剧。7、其他表现：口腔溃疡、淋巴结肿大、神经系统受累、髓外肿瘤的形成等。实验室检查1、血象a.白细胞计数明显增高，常20×109/L，可达100×109/L以上。b.原始细胞5%，原粒+早幼粒10%；急变时↑c.中晚幼粒↑，嗜酸、嗜碱粒↑d.晚期Hb、PLT减少e.NAP活性降低或阴性，急变时↑2、骨髓象与血象相似---增生极度活跃，以粒系为主，原始细胞10%，中晚幼粒↑，嗜酸、嗜碱粒↑。3、细胞遗传学及分子生物学改变1)90%以上慢粒出现Ph染色体，t（9；22）（q34；q11）即9号染色体长臂上C-abl原癌基因易位至22号染色体长臂的断裂点集中区（bcr）形成bcr/abl融合基因；其编码蛋白为P210，较正常C-ABL基因产物P145有明显增强的酪氨酸激酶活性，导致粒系转化和增殖。1960年，Nowell等发现骨髓细胞中有费城染色体Ph’。1973年，Rowley等证明Ph’是t(9；22)(q34，q11)。2)Ph染色体见于：粒、红、单核、巨核细胞、B或T淋巴细胞；但不存在于骨髓成纤维细胞或其他组织细胞。2%急粒、5%儿童急淋、20%成人急淋也可出现。3)在慢粒急变时，尚可出现其他染色体异常，如双费城染色体，8号三体，17号染色体长臂的等臂染色体。4、血液生化血乳酸脱氢酶、尿酸、溶菌酶浓度增高；血维生素B12浓度、维生素B12结合力增高。诊断：脾大、典型血象与骨髓象改变、Ph染色体阳性,对符合慢粒而Ph染色体阴性者，应做BCR-ABL融合基因检测。鉴别诊断•其他原因引起的脾大血吸虫病、慢性疟疾、黑热病、肝硬化、脾功能亢进等均有脾大。但各病均有各自原发病的临床特点，并且血象和骨髓象无CML的典型改变。Ph染色体及BCR-ABL融合基因均阴性。•类白血病反应常并发于严重感染、恶性肿瘤等基础疾病，并有相应原发病的临床表现。粒细胞胞质中常有中毒颗粒和空泡。嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞不增多。NAP反应强阳性，Ph染色体及BCR-ABL融合基因阴性。血小板和血红蛋白大多正常。原发病控制后，白细胞恢复正常。•骨髓纤维化原发性骨髓纤维化脾大显著，血象中白细胞增多，并出现幼粒细胞等，易与CML混淆。但骨髓纤维化外周血白细胞数一般比CML少，多不超过30×109/L。NAP阳性。此外，幼红细胞持续出现于外周血中，红细胞形态异常，特别是泪滴状红细胞易见。Ph染色体及BCR-ABL融合基因阴性。部分患者存在JAK2V617F基因突变。多次多部位骨髓穿刺干抽。骨髓活检网状纤维染色阳性。慢性粒细胞白血病感染性骨髓象慢粒急性变（原粒细胞性）原始细胞pox（-）慢粒急淋变治疗•白血病淤滞症的紧急处理1、白细胞单采2、羟基脲、水化、碱化尿液、每日尿量保证2000ml•分子靶向治疗第一代络氨酸激酶抑制剂伊马替尼（2苯胺嘧啶衍生物）特异性阻断ATP在ABL激酶上的结合位置，使酪氨酸残基不能磷酸化，抑制BCR-ABL阳性细胞的增殖。另外也能抑制另外两种酪氨酸激酶c-kit和血小板衍生的生长因子受体活性。治疗剂量：400mg/d，终生服用不良反应：恶心、呕吐、腹泻、肌肉痉挛、水肿、皮疹、血象下降较常见，重者需减量或暂停用药。•干扰素直接抑制DNA多聚酶活性和IRF的基因表达，影响自杀因子（Fas）介导的凋亡，可增加Ph+细胞HLA分子表达量，利于抗原递呈细胞和T细胞更有效识别。剂量：300-500万u/（m2*d）皮下或者肌肉注射每周3-7次，坚持使用，推荐和小剂量阿糖胞苷合用，剂量为10-20mg/（m2*d），每个月连用10天。不良反应：畏寒、发热、头痛、肌肉骨骼酸痛、体重下降、肝功能异常，应用对乙酰氨基苯酚可减轻症状，部分患者常须减量或者停药。•其他药物治疗可使多数患者血象及异常体征得到控制，未改善中位生存期（40个月左右）1.羟基脲为细胞周期特异性抑制DNA合成药物，起效快，持续时间短，不良反应少，与烷化剂无交叉耐药性，对患者以后接受HSCT无影响。剂量：3g/d，分2-3次口服，据白细胞计数调整剂量2.白消安、阿糖胞苷、HHT等。•异基因造血干细胞移植目前认可的根治性标准治疗，宜在慢性期血象及体征控制后尽早进行。1.HLA相合同胞间移植5年OS为80%。2.常规移植患者的年龄以45岁以下为宜。3.如有移植意愿者，以下情况可选择allo-HSCT新诊断的儿童的青年依据年龄、脾脏大小、血小板计数、原始细胞进行疾病风险预测，高危者并有全相合供者的年轻患者TKI治疗失败或不耐受者进展期治疗进展期患者对药物耐受性差，缓解率低且缓解期短。加速期治疗1.加量一代TKI或二代TKI治疗2.转入CP后尽早allo-HSCT•急变期的治疗1.化疗：髓系急变者可采用AML方案化疗，急淋变者按ALL治疗2.伊马替尼：CHR、MCR和CCR分别为8%、16%和7%，且疗效维持短暂。3.allo-HSCT:复发率高达60%，长期DFS仅15-20%，对于重回慢性期后做移植者效果同AP。预后化疗后中数生存期39~47月，5年生存率25~35%，个别10~20年。预后有关因素：1、脾大小；2、血原始粒细胞数；3、嗜碱及嗜酸数；4、Ph染色体阴性预后差。••谢谢大家!