神经病理性疼痛治疗药物KA-G

神经病理性疼痛治疗药物疼痛的定义1994年国际疼痛研究协会(IASP)定义：•疼痛是伴有实质性或潜在性组织损伤而引起的一种不愉快感觉或精神体验MerskeyH,BogdukN.(Eds)In:ClassificationofChronicPain:DescriptionsofChronicPainSyndromesandDefinitionsofPainTerms.1994:209-212.是患者个人体验，看不见，摸不着，易误诊，可应用量表评估疼痛的分类急性疼痛慢性疼痛疼痛持续时间伤害感受性疼痛神经病理性疼痛病理生理学角度神经病理性疼痛来自外周或中枢神经系统的损伤或病变所引起的疼痛周围性神经病理性疼痛周围神经系统的损伤或病变导致的疼痛中枢性神经病理性疼痛中枢神经系统的损伤或病变导致的疼痛MerskeyH,BogdukN.(Eds)In:ClassificationofChronicPain:DescriptionsofChronicPainSyndromesandDefinitionsofPainTerms.1994:209-212.IASP定义:神经病理性疼痛PfizerInternalUse5如：周围性•带状疱疹后神经痛•三叉神经痛•糖尿病周围神经痛•术后神经病变•创伤后神经病变中枢性•卒中后神经痛疼痛的描述2•灼烧感•麻刺感•对针刺觉或温度觉的超敏反应如：•腰背神经根病所致疼痛•颈神经根病•癌痛•腕管综合征神经系统的原发性损伤或功能障碍所致的疼痛1(中枢和外周神经系统)神经病理性疼痛和伤害感受性疼痛并存组织损伤所致的疼痛(肌肉骨骼,皮肤或内脏)2神经病理性疼痛伤害感受性疼痛混合性疼痛如：•炎性疼痛•骨折后肢体疼痛•骨关节炎的关节痛•术后内脏痛疼痛的描述2•锐痛•搏动样跳痛1.InternationalAssociationfortheStudyofPain.IASPPainTerminology.2.RajaSN,etal.inWallPD,MelzackR(Eds).Textbookofpain.4thEd.1999.;11-57疼痛表现形式复杂多样神经病理性疼痛表现多样，危害大…resultinginmoderatetoseverepainfulsensations.NeP患者连很难享受到正常生活Meyer-RosbergK,etal.EurJPain2001(5)4:391-403患者生活质量远低于一般人群020406080100躯体功能生理职能躯体疼痛健康状况活力社会功能情绪职能心理SF36*-平均评分一般人群(n=8930)研究人群(n=136)*SF-36健康调查量表：评估8种健康状况，分数越高状态越好BergerA,etal.JPain2004(5)3:143-149高昂的医疗费用05000100001500020000$17,355$5,715****P0.01vs.未患神经病理性疼痛患有神经病理性疼痛未患有神经病理性疼痛平均费用(美元/年)疼痛相关药物治疗其他药物治疗门诊治疗住院治疗统计分析了2000年就诊于美国医疗保健机构的55000多名周围性神经病理性疼痛患者使用的相关药物及其他医疗保健的支出工作效率的降低80%在职神经病理性疼痛患者(n=109)表示他们的工作效率因为疾病而有所下降McDermottAM,etal.EurJPain2006(10)2:127-135没有影响20%很少时间27%一直存在17%大部分时间6%较多时间7%有时候23%神经病理性疼痛无公认的最佳治疗方案IMSglobalRxdata4Q2003(n=14.3亿处方药)抗癫痫药13%抗抑郁药/情绪稳定剂4%阿片类药物4%NSAIDs(包括选择性COX-2抑制剂)非麻醉类镇痛药21%安神药9%局部镇痛药6%其他2%41%目前神经病理性疼痛治疗用药方案多样化，治疗很大程度上都是经验性治疗，某些临床试验证明抗抑郁药物及抗癫痫药物治疗神经病理性疼痛有显著效果，但只有很小一部分患者应用这两种药物治疗目前使用药物并未有效缓解神经病理性疼痛Dataonfile,PfizerIncPHN患者(n=196)应用处方药轻度/无:0-3;中度:4-6;重度:7-10服用处方药PHN患者在过去一周内的平均疼痛程度70%的患者仍存在中重度痛26.5%26.5%46%1%中度重度不清楚轻度•选取385位PHN老年患者进行问卷调查•32项内容包括患者的疼痛治疗，疼痛对日常活动的影响，健康相关的生命质量，调查患者对处方药、非处方药的使用情况以及治疗的满意程度等内容患者自己记录其在过去数个星期内的平均日常疼痛程度•在使用处方药期间，99%的患者仍有疼痛感受；72%患者在过去一周内平均为中重度痛•结果表明PHN患者并未得到有效治疗临床实践、循证研究和众多指南一致证明，传统镇痛药由于机理不同，并非NeP治疗的理想选择阿片类药物非甾体抗炎药(NSAIDs)•神经病理性疼痛患者对阿片类药物只有部分敏感1；•阿片类药物可引发呼吸抑制、瘙痒症、恶心呕吐、尿潴留、过度嗜睡等不良反应2；•阿片类药物永远无法替代抗惊厥药成为神经病理性疼痛一线用药3。•神经病理性疼痛患者对NSAIDs只有部分敏感；•众多国际权威神经病理性疼痛指南未提及NSAIDs类药物；•目前没有充分证据证实其对神经病理性疼痛的明显疗效1.4。1.徐建国，《医师报》.2009(20)2.WheelerM,etal.JPain.2002Jun;3(3):159-803.StephenC.Allen.Oncology2008(74)76–824.MBBS,DA(Lon),etal.MalaysianGuidelineManagementOfNeuropathicPainFirstEdition.2004WoolfCJ,MannionRJ.Lancet1999;353(9168):1959-1964.病因学病理生理学症状综合征外周或中枢神经系统病变或功能紊乱相关机制神经病理性疼痛自发性疼痛刺激诱发性疼痛代谢外伤中毒缺血遗传压迫性感染免疫相关神经损伤神经病理性疼痛机制1.DworkinRH.ClinJPain2002;18(6):343-3492.RajaSN,etal.inWallPD,MelzackR(Eds).Textbookofpain.4thEd.1999;11-57纤维类型特点刺激类型Aβ纤维较粗，有髓鞘，传导速度快对非伤害性机械刺激(触碰)起反应Aδ纤维较粗，有髓鞘，传导速度居中对伤害性刺激(锐痛)起反应C型纤维较细，无髓鞘，传导速度慢对伤害性刺激(灼烧、酸痛)起反应感觉异常由Aβ,Aδ或C型纤维传导与神经病理性疼痛相关的神经纤维神经病理性疼痛的潜在机制1.AttalN,BouhassiraD.ActaNeurolScandSuppl1999;173:12-242.WoolfCJ,MannionRJ.Lancet1999;353(9168):1959-19643.Roberts,etal.InCaseyKL(Ed).Painandcentralnervoussystemdisease.1991中枢机制细胞膜兴奋性增高–异位放电外周敏化细胞膜兴奋性增高–异位放电上扬现象(Windup)中枢敏化去神经超敏现象正常抑制作用缺失外周机制2010年英国NICE指南1唯一治疗中枢、外周神经病理性疼痛均有效药物：普瑞巴林2010年欧洲神经病学学会联盟(EFNS)指南2痛性多发性神经病(PPN)：普瑞巴林、加巴喷丁、三环类抗抑郁药带状疱疹后神经痛(PHN)：普瑞巴林、加巴喷丁、利多卡因、三环类抗抑郁药中枢性疼痛：普瑞巴林、阿米替林、加巴喷丁2010年国际疼痛学会(IASP)专家共识3抗抑郁药(去甲替林、度洛西汀、文拉法辛)钙离子通道调节剂(普瑞巴林、加巴喷丁)局部麻醉药(利多卡因)2007年加拿大疼痛学会(CPS)指南4三环类抗抑郁药、普瑞巴林、加巴喷丁1.NICEclinicalguideline96.DevelopbythecenterclinicalpracticeatNICE2.AttalN,etal.EurJNeurol.2010(17)9:1113-e883.DworkinRH,etal.MayoClinProc.2010(85)3:S3-144.MoulinDel,elat.PainResManag.2007(12)1:13-21指南推荐的神经病理性疼痛一线用药普瑞巴林的理化性质•具有氨基的酸类化合物•与天然神经递质类似•容易透过血脑屏障，到达脊髓与大脑靶点•不激活GABA受体•右侧链与靶点结合发挥药理作用普瑞巴林S-(+)-3-异丁基GABA1.Dataonfile,PfizerInc2.SilvermanRB,etal.JMedChem1991;34(7):2295-2298H3N+O(S)O1.GeeNS,etal.JBiolChem1996(271)10:5768-57762.FinkK,etal.Neuropharmacology2002(42)2:229-2363.FehrenbacherJC,etal.Pain2003(105)1-2:133-1414.DooleyDJ,etal.Synapse2002(45)3:171-1905.ManeufYP,etal.Pain2001(93)2:191-1966.BialerM,etal.EpilepsyRes1999(34)1:1-417.WeltyD,etal.Epilepsia1997(38)8:35普瑞巴林的药理活性•与电压门控钙通道的2-亚单位结合•减少兴奋性异常的神经元突触前膜钙内流•与2-结合后，使兴奋性神经递质的释放减少–如谷氨酸、P物质、去甲肾上腺素等•有止痛、抗焦虑、抗惊厥的作用普瑞巴林的药理作用1.TaylorCP.In:LevyRH,etal(Eds).AntiepilepticDrugs.4thEd.1995;829-8412.Vartanianetal.SocNeurosciAbstr2003;31:603.33.BialerM,etal.EpilepsyRes1999;34(1):1-414.Dataonfile,PfizerInc,NewYork,NY,USA激活GABAA或GABAB受体会代谢成GABA是GABA激动剂或拮抗剂影响GABA的再摄取和降解影响GABA在脑内的浓度阻断钙通道或影响心血管功能与其他38个受体位点结合或在其它止痛药、抗焦虑药或抗惊厥药的作用位点上影响其功能普瑞巴林不不普瑞巴林可影响谷氨酸释放ManeufYP,etal.Pain2001(93)2:191-196.*050100150200[3H]谷氨酸释放(%基态)对照物P物质普瑞巴林+P物质*P0.05vs基态普瑞巴林(30mM)可减少P物质存在的情况下谷氨酸的释放量，但P物质不存在时，普瑞巴林对谷氨酸的释放没有影响普瑞巴林可影响P物质释放普瑞巴林减少辣椒碱诱导的P物质释放此过程需要激酶的激活作用或处于炎性状态0246810121416P物质(%总体/分)0.000.250.500.75同侧CFA注射10M普瑞巴林0.000.250.500.750246810121416FehrenbacherJC,etal.Pain2003(105)1-2:133-141辣椒碱辣椒碱+普瑞巴林时间(分)时间(分)P物质(%总体/分)普瑞巴林药物活性基础•在位置217(R217A)上精氨酸突变为丙氨酸能改变2-亚基的构象–R217A突变小鼠其他方面无异常•R217A突变小鼠:–普瑞巴林与2-亚基结合亲和力降低–普瑞巴林在突变小鼠的药理活性显著减弱或消失•结论:–与2-亚基结合是普瑞巴林发挥药理活性的基础FieldMJ,etal.ProcNatlAcadSciUSA2006;103(46):17537-17542.2-蛋白的生理功能•电压门控钙通道的附属亚基•增强通道功能•调整通道(