神经系统药理学I

HST.1511Harvard-MIT卫生科学与技术部HST.151:药理学原理授课教师:DavidStandaert博士2005年3月神经系统药理学I帕金森氏病（Parkinson’sDisease）和运动失调什么是运动失调运动系统的正常功能受损涉及到多种神经元障碍Parkinson’s病是最常见的运动失调，65岁以上的老年人超过3%受到累及其他运动失调性疾病包括：震颤——静止性、体位性舞蹈病——Huntington’s舞蹈病为典型的一种，属于常染色体显性遗传性疾病肌张力障碍痉挛性失调——Tourette’s综合征帕金森氏病（Parkinson’sDisease）的药理学治疗措施症状性治疗大多基于多巴胺功能亢进理论神经保护性治疗目前尚未证实目前研究大多基于“氧化应急假说”帕金森氏病（Parkinson’sDisease，PD）主要的临床症状静止震颤运动迟缓肌强直体位反射受损从病理学角度看，PD的主要特征是中脑多巴胺能神经元自黑质致密区（substantiaparscompacta(SNpc)）缺失，伴有Lewy小体的存在。这会导致纹状体(尾状核和壳核)多巴胺能神经活性降低。帕金森氏病（Parkinson’sDisease，PD）的原因尚不清楚，已鉴定出了导致帕金森氏病的罕见的突变基因，但都属于散发病例。包含的证据有：a)a-突触核蛋白（alpha-synucleinprotein）HST.1512b)环境因素的影响，包括杀虫剂的使用另外，相对少见的一些功能障碍也会引起相似的临床特征，例如，纹状体黑质变性(striatonigraldegeneration，SND)，进行性核上性麻痹（progressivesupranuclearpalsy，PSP）以及多发性皮层梗塞（multiplecerebralinfarcts）。他们对药物的反应不如对原发性帕金森氏病(idiopathicPakinson’sdisease)一样好。多巴胺能神经突触再摄取突触前膜突触后膜酪氨酸DA受体多巴胺的生物化学合成、储存以及释放合成原料是酪氨酸，通过酪氨酸羟化酶（tyrosinehydroxylase，TH）通过主动转运机制储存在突触前膜的囊泡中，该机制可被利血平阻断通过钙离子-依赖的胞外释放形式释放作用的终止和分解代谢再摄取，可被可卡因和安非他明（amphetamine）阻断分解代谢——COMT和MAO分解代谢过程会产生毒性氧自由基多巴胺受体药理学分类——基于对细胞内cAMP的作用，D1受体激动作用,D2受体抑制作用分子克隆显示有5种DA受体蛋白，他们均有7个跨膜区域，属于G-蛋白偶联的超家族d1受体和d2受体在纹状体富集d5（D1型）和d3,d4（D2型）主要在纹状体外多巴胺与帕金森氏症的病因学说：（参见手册末尾处的参考部分）HST.1513本质的特征是纹状体神经元DA对纹状体神经元输出信号的作用胆碱能中间神经元起重要的调节作用纹状体直接途径间接途径“氧化应急”假说多巴胺提出多巴胺能神经细胞死亡是由于多巴胺分解代谢产生的活化的氧自由基所致提示降低多巴胺的分解代谢应该可以减缓疾病的进展恶化帕金森氏病（Parkinson’sDisease，PD）的治疗左旋多巴（Levodopa）对PD症状治疗最有效的药物是多巴胺的前体——通过增强具有残存功能的黑质纹状体神经元的功能发挥作用通过L-芳香酸脱羧酶（L-aromaticaciddecarboxylase）转化成多巴胺几乎全部与卡比多巴（carbidopa）同时给药，卡比多巴不能通过血-脑屏障，是外周脱羧酶的抑制剂。起效时间快——30-60分钟，但可受到胃酸pH和胃排空的影响，从胃肠道摄入和转运到大脑是通过主动转运机制，并与其他芳香类氨基酸相互竞争。作用持续时间不定，主要受到疾病严重程度的影响，作用持续时间缩短是影响左旋多巴长期用药的限制性因素。可用的制剂有两种：标准剂型（如Sinemet®10/100,25/100,25/250）和控释制剂（如SinemetCR®50/200）HST.1514不良反应：外周：恶心、呕吐低血压卡比多巴可降低这些不良反应中枢精神影响长期应用的限制是引发“运动并发症”——运动功能减低和运动障碍多巴胺激动药直接作用于多巴胺受体，目前应用的有四种：老的药物：麦角衍生物溴麦角隐亭（bromocriptine）——d2,3,4受体激动药，部分拮抗d1/d5受体pergolide（培高利特，硫丙麦角林）——d1-d5受体激动药较新的药物：非麦角类pramipexole（普拉克索）——选择性d2/d3受体激动药Ropinirole——选择性d2/d3受体激动药新的药物比老一些的药物有更好的耐受性，这类药物有更广泛的应用不良反应：大多反应与多巴胺能作用有关，与左旋多巴相似Pramipexole和ropinerol较少引起恶心麦角衍生物和非麦角类都可以降低血压，并导致外周水肿Pergolide最近发现与心瓣膜纤维化相关所有的激动剂，包括左旋多巴可以导致嗜睡多巴胺激动剂与左旋多巴/卡比多巴的比较——应用选择？最近的证据提示应用多巴胺激动剂而非左旋多巴可以导致运动功能减低和运动障碍增加不良反应（嗜睡、幻觉、外周水肿）另外，最近有些证据提示药物的选择对于疾病的进展的影响——尽管这些研究仍然存在争议。COMT抑制剂属于新的一类药物，通过抑制左旋多巴的分解起作用单独使用对PD没有作用，与左旋多巴合用可以增加作用持续时间HST.1515外周脑Tolcapone（托卡朋）第一个获得证书的药物有益的药动力学特性——半衰期时间相对长，对中枢和外周COMT都有抑制作用上市以后，有3例爆发性肝衰竭与之相关——仅限用于对其他药物无效的患者Entacapone（恩他卡朋）与左旋多巴同时应用才有疗效不利的药动力学特性——半衰期短，不能通过血脑屏障有效的和相对安全的治疗对于左旋多巴相关性的剂末效应其他药物Selegiline（司来吉兰）：非可逆性地抑制MAO-B，MAO-B是主要代谢中枢多巴胺的MAO亚型。临床症状的改善源自多巴胺降解速度的下降，中度效应。已有报道提出selegiline可能有神经保护作用，通过抑制多巴胺代谢过程中产生的氧自由基的作用而延缓多巴胺能神经元的退变。尽管研究之初认为该药具有乐观的前景，但最近的多中心的临床试验（DATATOP研究）显示selegiline并没有任何神经保护作用。代谢物amphetamine（苯异丙胺，安非他明）和methamphetamine（甲基苯丙胺）可引起失眠，治疗PD所用的剂量(10mg/day)不会抑制MAO-A，因而对饮食的限制没有特别要求。抗胆碱药物：苯海索（Trihexyphenidyl）是这类药物中最常用的，这类药物都具有相似的药理作用和不良反应，除对轻度PD初始疗效较好，一般效果不令人满意，最常作为左旋多巴的辅助治疗。不良反应主要是抗胆碱作用，最明显的有头昏、精神混乱，老年人以及存在认知障碍者居多。金刚烷胺（Amantadine）：起初是作为抗病毒药物，作用机制上不十分清楚，具有抗胆碱作用和多巴胺样作用。HST.1516帕金森氏病（Parkinson’sDisease，PD）的治疗措施对早期PD的治疗可换用合适有效的新一类药物左旋多巴/卡比多巴是非常有效的药物，但应该注意尽可能晚用该药，以减轻剂末效应和运动障碍，以及以后并发症的发生新的DA激动剂主要用于初治患者，特别是年轻患者发生剂末效应和运动障碍时，COMT抑制剂和DA激动剂有益DA受体拮抗剂已经有几种中枢DA受体拮抗剂应用临床，由于他们的主要应用是治疗精神疾病，因而常常被分为“抗精神病药物”。这些药物可用来治疗某些类型的活动障碍，另外，他们也可引起暂时性或者永久性的活动异常至少有12种以上的该类药物上市他们的不同主要在于对多巴胺阻断的能力，以及引起镇静的程度主要应用是治疗精神疾病也可用于恶心、胃肠道紊乱性疾病，如灭吐灵（咪唑斯汀，metaclopramide）和甲哌氯丙嗪（prochlorperazine）他们可产生一系列的运动失调：所有药物均可致帕金森氏症和静坐不能（无法静止休息的感觉）每种药物均可致肌张力障碍（面、颈、躯干、四肢的姿势异常），这种作用为急性出现，持续时间短（几小时至几天）；抗胆碱治疗有效。可以起迟发性运动障碍，这是一种舞蹈样疾病，常常累及面部和口腔肌肉，停药后仍可持续几年；很难治疗。可引起“神经阻滞药恶性综合征”，但较少见，主要表现为肌强直、高热、反应迟钝、血清CK升高等。常常发生于强效、长效的吩噻嗪类药物。不及时治疗常常会致命——可用金刚烷胺和溴隐亭缓解。常用抗精神病药物商品名典型用量锥体外系反应镇静氯丙嗪（chlorpromazine）Thorazine200-800++++硫利达嗪（thioridizine）Mellaril150-600++++thiothixineNavane5-30++++氟哌啶醇（haloperidol）Haldol2-20++++HST.1517非典型抗抗精神病药物属于新的一类DA受体拮抗剂，不产生锥体外系不良反应氯氮平（clozapine）——d4受体拮抗剂，对于难治性精神病有疗效。不良反应较多：包括中性粒细胞缺乏症（可以是致命性的），以及癫痫发作（1-2%）；需密切重视。利培酮（risperidone）,奥氮平（olazepine）,喹硫平（quetiapine）——新型的、选择性低，但不良反应较少。HST.1518参考：基底神经节模式图，更详细内容请参见AlbinRL,YoungAB,PenneyJB(1989)Thefunctionalanatomyofbasalgangliadisorders.TrendsNeurosci12:366-375.正常基底神经节大脑皮层纹状体(尾状核和壳核)丘脑帕金森氏病（Parkinson’sDisease，PD）的基底神经节，黑线表示活性增强，灰线表示活性降低大脑皮层纹状体(尾状核和壳核)丘脑