神经药物研发近况

神经药物研发近况 随着医疗科技不断的进步，全球人口的平均寿命延长，疾病型态也以中老年疾病及慢性病为主。加上经济与生活压力增加，容易产生心理层面的精神健康问题，这些问题包括：忧郁、焦虑及失眠等疾病。截至目前为止，许多中枢神经退化疾病仍无有效的药物可供治疗，例如脑中风、舞蹈症、阿兹海默症及巴金森氏症等，因此发展有效的治疗神经退化疾病相关药物为当务之急。 根据世界卫生组织的统计，全球患有忧郁症的人数约占总人口的百分之三，另外根据哈佛大学的研究，造成人类社会整体疾病负担（global burden of disease）前十名的疾病，第2名也是忧郁症。忧郁症会造成一个人无法工作，生产力下降，同时造成家庭社会严重的负担。忧郁症常常早发而持续，甚至有些会复发，有15%的忧郁症患者最后会死于自杀，这些都造成了家庭社会的损失与遗憾。而卫生署忧郁症调查指出，台湾15岁以上的民众，具忧郁症倾向的人口比例高达8.9%，其中重度忧郁症患者达5.2%。三分之二的重忧郁症患者曾有自杀的想法或企图，其中10~15%会自杀成功。世界卫生组织已预估至公元2020年，忧郁症将名列人类第二大失能疾病，与癌症、艾滋病并列为本世纪三大疾病之一。 全球阿兹海默症的罹患率预估达两千两百万人，台湾近10年的流行率约1.7~2.7%，全国约有二至四万名失智老人，其中约五至九成为阿兹海默氏症，也就是说国内约有一万五千名至三万八千名病患，并且每年国内新增失智症病患约在一万五千名左右。因此研发有效的中枢神经保护剂及精神疾病药物，是全球各大药厂目前的研发重心之一。 根据Research and Markets数据显示：在2008年，中枢神经系统的全球市场销售约为1,544亿美元（其中包含专利药物844亿美元与非专利药物约700亿美元），而在专利药物部分比前一年增加7.9%，增长主要是由于销售价格的上涨，其中包括阿兹海默症，癫痫和多动症等。但整体市场的复合年均增长率将下降5.2%，预估至2014年全球市场为613亿美元。另外，非专利药物在2008年约700亿美元，由于许多数都面临专利期限到来的状况中枢神经用药指治疗中枢神经相关疾病的药物，含抗忧郁用药、抗精神分裂用药、抗癫痫用药、抗阿兹海默症用药、抗偏头痛用药、抗帕金森氏症用药及其他神经保护类的用药等，此类药物之用药市场近年来受到产品副作用及学名药进入市场竞争的影响，造成其市场成长趋缓，因此，也让专利药的市场与非专利药的市场销售额有所改变。在2009年经美国FDA核准上市的药物中，有2个药物可用以治疗精神分裂症，包括了Fanapt以及Saphris，其中Saphris属于舌下含片（新剂型药物），用于紧急治疗急性精神分裂症之一线用药。  中枢神经用药研究开发 由财团法人医药工业技术发展中心古源翎博士团队所研发。主要以该中心建立的技术能量与经验为基础，进行抗忧郁中草药PDC‐1421临床前研发、抗精神病用药PDC‐130临床前研发及中枢神经植物药新药开发。分别叙述如下： （1）抗忧郁中草药PDC‐1421临床前研发：首先完成抗忧郁中草药PDC‐1421临床前CMC、药理及毒理的研究并建立其IND文件，此外，以核医药物技术完成PDC‐1421中枢作用评估，将可做为临床试验剂量预估的依据。其次，抗忧郁中草药PDC‐1421的作用机转为选择性正肾上腺素转运体抑制剂（norepinephrine transporter inhibitor, NTI），因此在研发过程中，建立了NE Transporter/Reuptake Inhibitor开发技术平台。最后以抗忧郁中草药PDC‐1421经微量分析技术鉴定所得之活性化合物架构作为先导化合物（chemical leads），进行计算机分子仿真与化学结构修饰，已完成超过80种化合物的结构修饰及活性筛选，建立结构活性关系，逐步推动新药研发迈向小分子新药之路。  （2）抗精神病用药PDC‐130临床前研发：已完成PDC‐130之疗效、药理学评估、安全性评估及毒理评估等临床前药、毒理研究，配合国家型计划建立的化学制造与管控（chemistry,manufacturing, and control, CMC）以及药动学成果，并完成申请IND文件药、毒理部分之制作。  （3）中枢神经植物药新药开发：已完成具有正肾上腺素转运体抑制剂活性结构之相关植物药或化合物体外（in vitro ）之活性筛选，并建立活性成分之初步分析方法、制程条件及初期规格。并且，以作用机转为导向，完成动物行为药理研究、动物过动行为模式、脑部微透析（microdialysis）及射出计算机断层扫描（single photon emission computed tomography, SPECT）、自动放射显影术（autoradiography）等核医药物技术研究与试验；完成植物药／化合物扩大筛选，取得活性化合物的模板结构；完成PDC‐1421之NET活性化合物初步结构修饰，并进行生物体单位质量对电磁波能量比吸收率（specific absorption rate, SAR）分析；建立动物行为模式药理评估，并以PDC‐1421进行剂量活性关系研究；最后，完成药物虚拟设计化合物之计算毒理学研究，并进行潜力药材之初期毒理学预试验。  （4）白花苦林盘成分在神经／精神科疾病应用之潜力由台湾大学医学院邱丽珠教授所研发， 研究团队由白花苦林盘（Clerodendrum inerme, CI）萃取出主要成分CI‐Et‐C‐F‐7‐1，并发现此成分可以降低甲基安非他命之过发动作活性（hypermotor activity），显示此草药之成份对多巴胺（dopamine, DA）有下降其释放之作用，并又发现此成分GABAAR之正向异位调节者只表现于小脑颗粒细胞中之含α6GABAAR。藉此相关联之基础上，设计出各种实验方法来证实此成份如何调节GABA及之后多巴胺之分派。由于许多重要精神疾病如精神分裂症（schizophrenia），强迫症（obsessive compulsive disorder, O C D ） 及过动症（ a t t e n t i o n ‐ d e f i c i t hyperactivity disorder, ADHD）均与GABA多巴胺有关，故希望找到真正之机转，藉而发展新药。 目前分别测试苦蓝盘萃取物的水、丁醇、二氯甲烷和正己烷分层，在开放空间测试，滚轮测试与抓力的影响。发现存在于正己烷分层内的成分，KLP‐1为活性物质，有效降低甲基安非他命所诱发小鼠过动症状，而不会影响滚轮测试及抓力的表现。 因为前脉冲抑制不良不只存在于妥瑞氏症，如前述也被发现在精神分裂症，强迫症，注意力不足过动症。特别是在精神分裂症病人，其PPI deficit被认为是病人的认知功能不良的重要指针。于是更进一步利用不同模拟精神分裂症的动物模式，来探讨苦蓝盘乙醇萃取物及KLP‐1在治疗前脉冲抑制不良的作用。发现腹腔给予苦蓝盘乙醇萃取物及KLP‐1，都可以有效修复甲基安非他命（i.p. 2 mg/kg），K它命（i.p. 30mg/kg）或MK‐801（i.p. 0.3 mg/kg）所引发的小鼠前脉冲抑制不良现象。更甚的是，小脑注射KLP‐1也可以有效来修复甲基安非他命，K它命或MK‐801所引发前脉冲抑制不良。而KLP‐1的对于前脉冲抑制不良的修复作用可被furosemide所抑制，其为含α6次单元GABAA接受器的阻断剂。由结果显示，对于根据多巴安假说（给予甲基安非他命小鼠）或谷胺酸假说（给予K它命或MK‐801）所模拟的精神分裂症动物模式，苦蓝盘乙醇萃取物及KLP‐1皆可有效来回复其前脉冲抑制不良现象。此种修复的效果有可能是透过活化了小脑内颗粒细胞上含α6次单元GABAA接受器。除外，进一步在一种缺少精神分裂症风险基因：neuregulin‐1（NRG‐1）的动物模式，测试KLP‐1的作用。发现NRG‐1缺乏小鼠的前脉冲抑制表现和其对照的正常小鼠并没有差异。在这两组小鼠，甲基安非他命也都等效的造成其前脉冲抑制不良，而且KLP‐1也等效的修复该两组小鼠之前脉冲抑制不良现象。显示NRG‐1缺损不足以造成前脉冲抑制不良，因此KLP‐1也无从修复起。另外， 在支持下委托Ricerca进行了一系列受体结合筛选。结果只有5个ON目标物，而没有其他的OFF目标物。在这5个ON目标物中，有一个呈现负向的抑制现象，可能是因为药物溶解度的问题；另一是如同所预测的GABAA接受器，另外3个目标物皆是代谢儿茶酚胺激素（catecholamine）的酵素。 鉴于这些结果，苦蓝盘的乙醇萃取物及KLP‐1，可能可以治疗感觉－动作门控机制失调的效果申请了专利保护，以期之后可以有效用来治疗感觉门控抑制不良的精神疾病。