HECK反应

heck反应赫克反应（Heck反应）也称沟吕木－赫克反应（Mizoroki－Heck反应），是不饱和卤代烃（或三氟甲磺酸酯）与烯烃在强碱和钯催化下生成取代烯烃的偶联反应。它得名于美国化学家理查德·赫克和日本人沟吕木勉，赫克凭借此贡献得到了2010年诺贝尔化学奖。Heck反应所用的催化剂主要是含钯类化合物。所用的卤化物和三氟基甲磺酸盐是一类芳基化合物，甲苯基化合物和乙烯基化合物等。催化剂主要有氯化钯，醋酸钯，三苯基膦钯等。载体主要有三苯基膦，BINAP等。所用的碱主要有三乙胺，碳酸钾，醋酸钠等。反应机理从反应机理图示可以看出，Heck反应实质上是一系列围绕着催化剂钯的循环反应。如Heck反应机理图所示第一步：醋酸钯（Ⅱ）被三苯基膦还原为零价钯，而三苯基膦被氧化为三苯基氧化物；第二步：零价钯通过氧化加成反应插入到芳溴键间；第三步：钯与烯烃形成键；第四步：烯烃化合物通过顺式加成反应插入到钯碳键间；第五步：化合物发生构象转变；第六步：通过β氢消去形成新的烯钯配合物；第七步：烯钯配合物分解；第八步：二价钯通过还原消去反应重新成为零价钯。在Fujiwara（1967，藤原祐三）[7]和Heck（1969年）[8]此前对芳烃与烯烃以及芳基卤化汞（ArHgCl）与烯烃在定量钯(II)催化反应的研究的基础上，1971年，日本化学家沟吕木报道了乙酸钾作碱和氯化钯催化下，碘苯与苯乙烯在甲醇中、120°C和加压的条件下偶联为二苯乙烯的反应。1972年，Heck对沟吕木勉的反应稍作改进，采取无溶剂条件，并改用乙酸钯催化和有位阻的三正丁胺作碱。（上述两个反应中的活性催化物种钯(0)都是由钯与烯烃配位而产生。）1974年，Heck向反应引入膦配体。3.脲配体自2005年，Yang等使用硫脲作为配体使用在钯催化的Pauson-Khand反应中并得到很好的效果。其后，2008年，Cuo课题组第一次报道了用苯基硫脲作为配体参与2一溴苯胺和链内炔烃合成吲哚的反应。实验证暇苯基硫脲是合成2,3-位二取代吲哚环的最佳配体，其不仅具有很好的产率而且还具有区域选择性。5.酮配体2007年．Guo等用双羰基化合物乙酰丙酮做配体0.1mol%催化量的Pd（OAc）2催化溴苯的Heck反应，取得了较好的效果，这表明酮可以作为配体应用于钯催化的偶联反应，但是由于乙酰丙酮的挥发性和毒性限制了它的应用。反应的应用天然产物Resveratrol的合成Resveratrol是近年来引起人们广泛关注并具有多种生理活性的天然产物。具有防癌抗癌、抗血小板凝聚及降血脂等作用。其合成引起化学家的广泛兴趣。Merrit等利用Pd催化的脱羰Heck偶联反应，方便快捷的合成了该化合物。反应从廉价易得的3,5-二羟基苯甲酸开始，经过简单的几步反应得到Resveratrol(4)，具体见以下反应式：抗癌药物(S)-Camptathecin的合成(S)-Camptathecin是一种从Camptothecaacuminata中分离出来的五个环的稠环生物碱，是一种重要的抗癌药物先导化合物。该类物质通过介导拓扑异构酶I来抑制DNA的解旋(DNARelaxation)[16]，由于水溶性不太好，应用受到限制。其活性也主要依赖于其绝对构型，因此得到光学纯度较高的产物是合成的主要目标。对此化合物的合成报道很多[17~19]，但是以得到外消旋体的较多，Heck反应具有较高的反应选择性正好可以弥补这一点。Comins等[20]用Heck反应合成了该物质，最近他们通过改变Heck反应的条件对合成工艺进行了改进，收率有所提高[21]。此反应利用商业易得的原料2-氯-2-甲基吡啶1和2-氯-喹啉2，化合物1经过多步反应得到3，化合物2经过多步反应得到4，3与4反应得到5，5在Pd(OAc)2,相转移试剂Bu4N+Br-存在的条件下发生Heck关环，得到光学纯度较高的(S)-Camptathecin6，如下所示：乙酰胆碱酯酶抑制剂(-)-Galanthamine合成(-)-Galanthamine6作为一种强烈的乙酰胆碱酯酶抑制剂，并具有潜在治疗阿尔茨海默氏病(Alzheimer’sdisease)的临床价值[22]。Trost等[23]利用分子内的Heck反应构建其五元环骨架，取得较高的收率，同时利用手性配体dcpe作诱导，获得较高ee值。具体如下：前列腺素(PGI2)水溶性类似物Beraprost合成前列腺素作为潜在的血管扩张剂和血小板聚集的抑制剂得到一定程度用[24]，但因水溶性差且在水溶液中不稳定，应用受到一定限制Beraprost3是前列腺素的一种衍生物，具有口服抗血栓活性，不但水溶性好，而且稳定，细胞毒性也小[24]。它与前列腺素只是苄基上的取代基不同，Beraprost的苄基上引入了一个C3组分。虽然在苄基上引入C3基团并不困难，但收率不高。Kazuhiro等[25]尝试过很多方法，最后尝试用Heck反应。根据以前的经验，苄基卤可能发生Heck反应的条件比较苛刻，因为很少有这方面的报道，但他们的尝试取得了成功。Kazuhiro等以Pd(OAc)2为催化剂，通过改变不同的有机胺、溶剂、温度、时间等来寻求条件，发现当用Pd(OAc)2，(n-Bu)3N或(n-C12H25)3N或(n-C8H17)3N，溶剂用DMF或没有溶剂时，收率都很高，最高达到94%，如下反应式所示。Kazuhiro等的成功极大的丰富了Heck反应在药物合成中的应用。大环内酯酮类抗生素ABF-733(Cethromycin)合成大环内酯类抗生素是一类非常有效的抗菌药物，但在长期的使用过程中，出现了许多耐受菌。在众多的有关耐受菌药物的研究中，第三代大环内酯酮类抗生素是近年来发达国家竟相开发探索的一个新领域，且取得了一定的成功。ABF-773是由美国Abbott公司开发，继Telithromycin后又一针对临床耐受菌的有效药物。关于其合成开发的策略已有专门的报道[26,27]。国内Zhang等[28]也介绍了其半合成的一种方法，其中有一关键步骤得益于Heck反应的利用。通过分子间的Heck偶联反应，在端基烯位置引入一个喹啉环，收率达到65%～85%。反应如下：神经系统药物2-芳基氧杂唑喹啉酮的合成2-芳基氧杂唑喹啉酮4被发现对GABA受体有极强的亲和力，通过竞争GABA受体减弱GABA对中枢神经系统的抑制，具有抗精神抑郁，提高记忆力的作用[29]。有关它的合成早有报道，这些方法都由于涉及3-氨基-4-羟基-2-喹啉酮不稳定中间体的制备[30]，环化条件苛刻而受到限制。Hodgetts等[31]报道了用Heck反应合成的方法，取得较好的效果。同时还报道了2-芳基硫杂唑喹啉酮的合成，该物质是前一物质的生物电子等排体，具有相似的活性，合成方法类似。反应从很简单的原料2-氯氧杂唑-4-醋酸酯1开始，经Suzuki反应引入一个芳环得到2，2与卤代硝基苯经分子间的Heck反应引入另一个芳环得到3，最后构建喹啉环得到4。反应如下：