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HELLP综合征的诊疗进展及围术期麻醉管理麻醉手术科2018.10HELLP综合征•HELLP（hemolysiselevatedliverenzymeslowplatelets）综合征是由Weinstein在1982年首次提出，取其主要临床特征中的溶血（hemolysis）、肝酶升高（elevatedliveremzymes）和血小板减少（lowplatelet）的英文第一个字母命名。•HELLP综合征:可以是妊娠高血压疾病（hypertensivedisordersofpregnancy，HDP）的严重并发症，也可以在无血压升高或无蛋白尿的情况下发生，还可在子痫前期出现临床症状之前发生，临床上多以剖宫产的方式终止妊娠。1.HELLP综合征的流行病学•据报道，HELLP综合征的发生率一般为0.5%~0.9%，其中，重度子痫前期占10%~20%，胎儿死亡率为7%~20%；孕产妇死亡率为1%~24%，平均为5%。•经产妇和年龄大于35岁的产妇为高危人群；•HELLP综合征常于孕中晚期发病，发病高峰期一般在孕期27~34周，其中，产前发病的约占70%，产后发病的约占30%。•并发肝包膜下破裂出血为严重的类型，非常罕见，发生率为1/225万~1/45万，孕产妇死亡率高达18%~86%。2.HELLP综合征的发病机制•HELLP综合征发病机制尚不十分清楚，一般认为，其主要病理改变与HDP相似。•目前多数学者认为：•HDP的基础病变血管痉挛、血管内皮细胞损伤后，胶原组织暴露以及纤维蛋白沉积，血小板与胶原组织接触、并被激活活化，释放内源性二磷酸腺苷和血栓素A2CTXA2），使血小板发生聚集，血小板消耗性减少。•受损的血管内皮细胞合成扩血管物质前列环素减少，导致血管进一步收缩，红细胞通过上述受损的血管和纤维蛋白沉淀网时变形裂解而致微血管内溶血；•肝脏血管痉挛，肝窦及肝实质内纤维蛋白沉积梗死，导致肝细胞局灶性缺血坏死，肝酶升高，严重时可因肝静脉压力升高，引发肝血管破裂出血。•近来研究表明，长链3羟酰基辅酶八脱氢酶（longchain3-hydroxyacyl-coenzymeAdehydrogenase，LCHAD）缺乏可能参与了HELLP综合征的发病。（LCHAD是脂肪酸氧化代谢的关键性酶，LCHAD缺乏可损害氧化磷酸化和ATP的产生，从而产生较多的脂质过氧化物，作用于肝脏引起HELLP综合征和妊娠期急性脂肪肝）•另外，有研究认为，自身免疫因素在HELLP综合征发生中起的作用越来越受重视，母胎免疫耐受机制破坏，导致母体对胎儿产生免疫排斥反应，可能是HELLP综合征发病的主要原因。这可能是激素治疗HELLP综合征的理论依据。3.HELLP综合征的临床表现•虽然HELLP综合征临床症状以溶血、肝酶升高和血小板减少为主要特征，但其临床表现呈非典型性、多样化、多系统性损害•首发的临床表现多为消化系统和右上腹部症状，典型的表现为右上腹压痛或触痛，伴或不伴有恶心呕吐，也可有黄疸、头痛、出血倾向等表现。•严重的HELLP综合征可引发心、肺、脑功能障碍、凝血功能紊乱、急性呼吸窘迫综合征（ARDS）、肾功能衰竭、肝包膜下血肿甚至肝破裂。•Sibai等对442例HELLP综合征患者的并发症进行调查分析，结果表明肺水肿的发生率为6%、胎盘早剥16%、弥散性血管内凝血（diffuseinffavascularcoagulation，DIC）21%、急性肾功能衰竭7.7%、肝破裂0.9%、视网膜剥离0.9%。4.HELLP综合征的诊断与鉴别诊断•HELLP综合征的临床表现仅作为辅助诊断，实验室检查才是确诊的依据。目前主要诊断依据为美国Tennessee大学的实验室诊断标准：•（1）血管内溶血：外周血涂片见变形红细胞，总胆红素20.5μmol/L，乳酸脱氢酶600U/L；•（2）肝酶升高：天冬氨酸转氨酶（AST）70U/L或丙氨酸转氨酶（ALT）40U/L；•（3）血小板减少：血小板100X109/L。•最近研究表明，乳酸脱氢酶和网织红细胞水平升高、血清结合珠蛋白水平降低是诊断HELLP综合征更为敏感的指标。•此外，HELLP综合征可分为完全性和部分性两种类型。完全性HELLP综合征为以上3项实验室指标均异常；部分性HELLP综合征为以上3项指标中有任一项或两项异常。•根据血小板减少的程度，可将HELLP综合征分为3级：•I级，血小板50X109/L；•II级，50X109/L血小板100X109/L；•III级，100X109/L血小板150X109/L。•其中，孕产妇严重并发症发生率：I级为40%~60%，II级为20%~40%，III级约为20%。•强调HELLP综合征的分类分级管理，既有利于孕产妇严重并发症的风险评估，又重点关注了疾病的进展性变化，同时对疾病治疗的效果也提供了重要的评价依据。•HELLP综合征的临床症状不典型，临床表现多样，容易误诊、漏诊。•在诊断时应注意与腹痛有关的疾病如胃肠炎、胆囊炎、肾结石和肾盂肾炎等鉴别；•与血小板减少有关的疾病如特发性血小板减少性紫癜、溶血性尿毒症性综合征和系统性红斑狼疮等鉴别；•与黄疸有关的疾病如妊娠急性脂肪肝、妊娠病毒性肝炎、妊娠胆汁淤积症等鉴别。5.HELLP综合征的再认识•随着我国二孩政策的放开，高龄孕妇越来越多，HELLP综合征的发生有逐渐增多的趋势，应引起高度重视。•首先，HELLP综合征是以妊娠为始动因素诱发的一种疾病，其临床表现多样，从无症状到自发性肝破裂，严重程度不一，甚至可危及母婴生命。因此，对妊娠期孕妇尤其是高龄、多次妊娠孕妇应定期产检，密切观察。•其次，HELLP综合征是“进展性”疾病，无论是早期诊断、早期干预、早期治疗，都要充分考虑其“进展性”的特点，这要求在下一步治疗或急症处理中，不能仅仅满足于治疗“达标”而要有避免其继续发展的治疗理念，有时终止妊娠可能是唯一的选择。6.HELLP综合征的治疗HELLP综合征进展快，诊断一旦成立，应立即进行综合干预治疗。干预方案应综合考虑孕妇病情程度、胎儿状态及孕周数，以确定妊娠终止的最佳时机及方式。现在普遍认为：•孕周34周，或胎肺已成熟是终止妊娠的确切指征；•如27周孕周34周，建议在充分评估孕妇和应用激素48h内终止妊娠；•如孕周27周，建议应用激素治疗，如孕妇及胎儿情况稳定，且无其他严重并发症，可在严密监测下采取期待治疗，以适当延长孕周。治疗措施多采用以解痉、降压等对症治疗为主，以激素和根据指征输注血小板及凝血因子为辅的治疗方案。•虽然对使用激素治疗存有争议，但多数临床研究认为，糖皮质激素有促进胎肺成熟、稳定细胞膜、降低血管通透性、改善微循环、降低肝酶、抑制免疫反应、增加新生儿存活率、促进血小板生成的作用，也有降低平均动脉压、增加患者尿量、减少降压药的使用等作用。•值得注意的是，终止妊娠是治疗HELLP综合征的根本措施，也常常是治疗HELLP综合征急症的首选方案。7.HELLP综合征的围术期麻醉管理•麻醉方式选择：由于HELLP综合征进展性的疾病特点，孕妇的血小板多呈进行性下降，HELLP综合征患者剖宫产多采用全身麻醉。•但有研究表明，血小板计数80X109/L的患者采用椎管内麻醉相对安全。即便如此，仍建议剖宫产术后尽早拔除硬膜外导管，因为HELLP综合征有产后加重，血小板继续下降的可能。•最近一项调查显示，对血小板计数100X109/L和国际标准化比值（INR）正常的HELLP综合征患者，仍有36.1%的麻醉医师选择全身麻醉。•血压控制：对重度HDP并发HELLP综合征患者，控制血压是较为关键的环节。•降压的目的是预防心脑血管意外和胎盘早剥等严重母胎并发症。收缩压160mmHg和（或）舒张压110mmHg的高血压患者应进行降压治疗。降低血压的目标为收缩压140~150mmHg，舒张压90~100mmHg。•如患者并发器官功能损伤，收缩压应控制在130~139mmHg，舒张压应控制在80~89mmHg。•降压过程应力求平稳，不可波动过大，且血压不可低于130/80mmHg，以保证子宫胎盘血流灌注。•如出现严重高血压，或急性左心功能衰竭时，需要紧急降压，降压幅度以平均动脉压的10%~25%为宜。•硫酸镁是子痫治疗的一线药物，也是重度子痫前期预防子痫发作的预防用药。对HELLP综合征患者，不论血压高低，均应预防性地应用硫酸镁。其他降压药可选用拉贝洛尔、尼卡地平、酚妥拉明，硝酸甘油、美托洛尔等。•液体管理：如同HDP—样，HELLP综合征患者通常不推荐扩容治疗，但严格的限制液体可导致肾功能衰竭，因此，围术期应根据严密的循环监测，包括有创血压、中心静脉压（CVP）、每搏量变异度（SVV）、尿量等综合判断输入液体的量，同时注意晶胶结合，必要时补充血浆和白蛋白。对肾功能正常的患者，不建议采用常规输液的方法治疗少尿，也不建议应用多巴胺或呋塞米。•HELLP综合征患者应维持Plt50X109/L，对Plt50X109/L且血小板数量迅速下降或者存在凝血功能障碍时应考虑输注血小板；剖宫产前建议输注血小板；当PIt20X109/L时，即使是阴道分娩，也强烈建议输注血小板。如果发生了DIC或凝血功能障碍，应及时输注新鲜血浆和补充凝血因子。麻醉管理:•对HELLP综合征患者术前应进行包括心电图、血小板计数、凝血功能和肝肾功能在内的全面检查，并进行交叉配血和输血准备，必要时进行输注血小板的准备。•术前插入导尿管以精确评估尿量；•推荐常规进行有创血压监测；•中心静脉压监测仅在少尿、肺水肿和怀疑心脏病变时应用；•伴有肝功能障碍的患者应进行血糖监测，以防低血糖发生；•如患者存在低蛋白血症，应及时补充白蛋白。•所有HELLP综合征患者实施全身麻醉时均应按饱胃患者处理，采用快速诱导气管插管麻醉。•麻醉诱导前置左倾平卧位并充分吸氧去氮。•麻醉用药以选择起效快、作用时间短且对患者血流动力学、肝肾功能和胎儿影响小的药物为原则。麻醉管理:•丙泊酚代谢快，无蓄积作用，是较好的选择，但对血循环不稳定的患者可引起血压显著下降，这时常选用依托咪酯诱导。•瑞芬太尼起效快，半衰期短，代谢不依赖肝肾功能，且对新生儿影响小；对高危患者，不仅能减少对肝功能的影响，而且能提供稳定的血流动力学，因而是常用的诱导药。•尽管吸入麻醉药对胎儿影响小，但有抑制子宫收缩和代谢后有一定的肝肾毒性而较少选用。但异氟醚几乎不在体内代谢且有一定的扩血管作用，可用于HELLP综合征患者的麻醉；•肌松药顺式阿曲库铵Hoffman消除，代谢不依赖肝肾功能，亦可选用；•氯胺酮因有交感活性和致癫痫样作用而被禁用。•胎儿娩出后，促进子宫收缩常应用缩宫素，而麦角新碱可引起高血压危象，应慎用；•米索前列醇虽可引起血压升高，但通常升压幅度不大，可在密切监测下应用。•虽然大多数HELLP综合征患者的血压、血小板和肝酶可在产后48~96h恢复正常，但仍有部分患者可于产后加重，出现出血、DIC、子痫甚至是肝破裂。•因此，术后建议将HELLP综合征剖宫产的患者转入ICU，以便密切观察，及时处理。严重并发症的处理：•HELLP综合征并发肝包膜下破裂出血实为罕见，但却极其危重，且容易漏诊、误诊，应引起高度重视。•右肝膈面是子痫前期肝包膜下血肿的好发部位。在严密监测下，如肝包膜下血肿不增大，患者血流动力学稳定，一般情况下可保守治疗，但应在治疗基础疾病的同时，采用影像学手段密切观察血肿变化，同时避免外源性压迫肝脏，避免腹压骤增。•对剖宫产患者，胎儿娩出时按压宫底尽量轻柔，避免按压上腹部。一旦发生破裂或患者情况恶化，应立即手术治疗，其中大量出血或持续出血是剖腹探查的绝对指征。•对大量出血并发DIC的患者，治疗的关键是积极输注血浆、血小板，补充凝血因子和纤维蛋白原等，同时纠正机体酸碱、电解质紊乱，输注适量红细胞以维持机体足够的携氧功能。•文献报道重组活化la因子纠正产后大量出血作用显著。重组活化la因子可通过激活组织因子（TF）激活外源性凝血途径，同时，也可通过TF-la复合物激活K、X因子激活内源性凝血途径，