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帕金森病paralysisagitans教学目的与要求掌握震颤麻痹的临床表现，治疗原则及治疗的中枢性副反应。P278~285帕金森病的概念帕金森病(Parkinson’sdisease,PD)又名震颤麻痹(paralysisagitans)。《黄帝内经》，《千金要方》本病由Parkinson(1817)首先描述。好发于中老年人的中枢神经系统变性疾病流行病学资料患病率：15-328/十万；65岁，1700/十万发病率：10-21/十万/年流行特征：男女；白种人黄种人黑人年龄：40-50岁—~40/十万；50-59岁—~100/十万；60-69岁—~250-500/十万；70岁—~700/十万病因本病病因迄今未明，可能与下列因素有关：病因1．环境因素（1）除草剂、农药、杀虫剂（2）80年代初美国加州一些吸毒者因误用一种吡啶类衍生物1-甲基4-苯基1,2,3,6-四氢吡啶(MPTP)易出现PD样症状。给猴注射后出现酷似人类原发性PD的病理变化、行为症状、生化改变和药物治疗反应。推测：MPTP在脑内通过一系列的生化反应，导致DA能神经元变性。环境中与MPTP分子结构类似的工农业毒素可能是PD病因之一病因2．遗传因素（1）PD在一些家族中呈聚集现象：约10%的PD患者有家族史，呈不完全外显率常染色体显性遗传（2）细胞色素P4502D6基因可能是PD易感基因之一.（3）基因突变：PD患者可检测到多种基因突变，如a-突触核蛋白(a-synuclein)基因等病因3．年龄老化黑质DA能神经元、酪氨酸羟化酶(TH)和多巴脱羧酶(DDC)活力、纹状体DA递质随年龄增长逐年减少。但老年人发病者仅是少数，因此，只是PD发病的促发因素。黑质DA能神经元死亡遗传因素环境因素临床症状生理老化氧化应激线粒体功能衰竭钙超载免疫反应细胞凋亡蛋白酶体功能障碍兴奋性细胞毒性病因4.目前认为PD是多因素交互作用下发病帕金森病的病理黑质含黑色素的多巴胺神经元大量丧失（50－70％）以及胶质细胞增生，残存的神经细胞变性，色素减少。蓝斑核、迷走神经背核、下丘脑、交感神经节也可见类似改变。路易氏（Lewy）小体：胞桨内圆形嗜酸性致密包含体，周围呈晕轮状。含大量a-突触核蛋白纹状体多巴胺含量显著减少（80－99％）。该生化异常与临床症状的严重程度成正比帕金森病病理生化改变瑞典的ArvidCarlsson因发现DA的信号转导功能及其在控制运动中的作用，成为2000年诺贝尔医学奖的三个得主之一他的研究使人们认识到大脑特定部位DA缺乏可导致帕金森病，并推动了该病治疗药物的研制纹状体黑质脊髓前角运动神经元调节运动功能DAACh生化改变生化改变-基底节的神经生化解剖简图DA神经元对纹状体GABA源性递质释放起抑制作用ACh神经元对纹状体GABA源性递质释放起兴奋作用生化改变-帕金森病基底节神经生化病理学DA神经元变性(黑圈及虚线)破坏纹状体GABA神经元的多巴胺抑制与ACh兴奋的平衡净效应是增加纹状体GABA释放A.联结基底神经节与大脑皮层的神经回路；B.直接通路和间接通路：黑质多巴胺投射系统可作用于新纹状体的D1受体而增强直接通路的活动，也可作用于其D2受体而抑制间接通路的活动，DA：多巴胺，GABA：g-氨基丁酸，GLU：谷氨酸，（+）：兴奋性作用，（-）：抑制性作用，新纹状体内以g-氨基丁酸和乙酰胆碱为递质的中间神经元未标出当黑质致密部的多巴胺能细胞死亡后：直接通道：纹状体D1的兴奋减少——释放的GABA减少———降低对苍白球内核/黑质网状部的抑制——兴奋加强。间接通道：纹状体D2较少被抑制（释放的GABA增加）——抑制苍白球外核（释放的GABA减少）——底丘脑核被兴奋（释放的谷氨酸增多）——苍白球内核和黑质网状部兴奋加强。因此黑质致密部多巴胺能细胞的死亡总体上会使苍白球内核和黑质网状部过度兴奋，从而大大抑制了丘脑的活动，使后者减少了对运动皮层的兴奋性输入，从而造成人行动迟缓和肢体僵直。提高降低中脑—边缘系统、中脑—皮质系统多巴胺水平的显著降低，导致智能、情感障碍。临床表现--一般特点多在60岁后发病，偶有20多岁发病者主要临床症状：震颤、强直、运动迟缓、姿势障碍起病隐袭，缓慢进展，逐渐加剧帕金森病的临床表现主要表现：运动症状非运动症状临床表现一、运动症状静止性震颤肌强直运动迟缓姿势障碍初发症状：震颤最多(60%~70%)，步行障碍(12%)、肌强直(10%)、运动迟缓(10%)运动症状运动症状的一般特点症状常自一侧上肢开始---波及同侧下肢--对侧上肢及下肢，呈“N”字型进展(65%~70%)25%~30%病例自一侧下肢开始，两侧下肢同时开始者极少见下颌、唇、舌及头部最后受累。运动症状（一）静止性震颤(statictremor)震颤为静止性震颤。最多见的初发症状，见于90%的病例。常从一侧上肢开始，以手为显著，典型者拇指与食指呈规律性的“搓丸”状动作，每秒4～6次，逐渐波及同侧下肢、对侧肢体、下颌和颈部。随意运动时减轻或停止，睡眠时消失，情绪紧张时加重。运动症状静止性震颤(statictremor)少数患者尤其70岁以上发病者，可不出现震颤部分患者可合并姿势性震颤运动症状（二）肌强直(rigidity)从一侧开始，逐渐到对侧和全身。肌强直表现屈肌与伸肌同时受累，被动运动关节阻力始终增高，似弯曲软铅管(铅管样强直)若伴震颤，检查感觉在均匀阻力有断续停顿，似转动齿轮(齿轮样强直)，是肌强直与静止性震颤叠加所致运动症状肌强直(rigidity)屈曲体姿：全身肌张力增高引起屈曲体姿运动症状（三）运动迟缓(bradykinesia)随意运动减少，动作缓慢、笨拙。运动症状运动迟缓(bradykinesia)早期精细动作障碍，如书写不灵，写字过小，逐渐发展成全面性随意运动减少。咀嚼困难、流涎、吞咽呛咳、语速慢、语音低沉等。晚期起床、翻身困难；运动症状运动迟缓(bradykinesia)小写症(micrographia)运动迟缓(bradykinesia)因面肌强直，缺乏表情，瞬目减少，好似“面具脸”。运动症状运动迟缓(bradykinesia)手指精细动作(扣纽、系鞋带等)困难，僵住做序列性动作困难，不能同时做多个动作随意动作减少，始动困难运动症状（四）姿势障碍早期：行走时患侧上肢摆臂幅度小，下肢拖曳。进展：步伐变小变慢，启动、转弯困难冻结现象慌张步态运动症状姿势障碍早期下肢拖曳；之后小步态、启动困难、行走时上肢摆动消失站--屈曲体姿行--步态异常转弯--平衡障碍运动症状姿势障碍转弯时躯干僵硬，用连续小步使躯干与头部一起转动晚期自坐位、卧位起立困难非运动症状感觉障碍：早期嗅觉减退或睡眠障碍；中、晚期常有肢体麻木、疼痛，有时静坐不能,不宁腿综合征精神障碍：抑郁、焦虑；注意力下降；人格改变（依赖性增加、恐惧、犹豫不决、被动）；认知损害、痴呆；幻觉自主神经功能异常：皮脂分泌亢进、口干、浮肿、便秘等，后期有性功能减退、尿频、体位性低血压。Myerson征:反复叩击眉弓上缘→持续眨眼反应(正常人不持续)其他体征睑阵挛:闭合的眼睑轻颤动睑痉挛:眼睑不自主闭合辅助检查血、CSF常规无异常，CT、MRI无特征所见高效液相色谱(HPLC)检测CSF、尿多巴胺代谢产物高香草酸HVA降低DNA印迹技术(southernblot)、PCR、DNA序列分析在家族性PD可发现基因突变PET或SPECT可发现PD脑内多巴胺转运体（DAT）功能显著降低1.中老年发病，2.单侧起病，3.缓慢进展性病程，4.必备运动迟缓，偏侧起病。加以下之一。静止性震颤肌强直姿势平衡障碍5.结合对左旋多巴治疗敏感，6.排除其他原因导致的帕金森综合征。诊断帕金森病诊断标准诊断标准1.运动减少：随意运动在始动时缓慢；重复性动作的运动速度及幅度逐渐降低2.同时至少具有以下一个症状：A肌肉强直B.静止性震颤（4－6Hz）C.姿势不稳（非原发性视觉，前庭功能，小脑及本体感觉功能障碍造成）支持标准（必须具备3项或以上特征）单侧起病存在静止性震颤疾病逐渐进展症状持续的不对称，首发侧较重对左旋多巴的治疗反应非常好（70-100%）应用左旋多巴导致的严重异动症左旋多巴的治疗效果持续5年以上（含5年）临床病程10年以上（含10年）排除标准反复的脑卒中病史，伴阶梯式进展的帕金森症状反复的脑损伤史确切的脑炎病史和或动眼危象在症状出现时，正在接受抗精神病药物或多巴胺耗竭剂1个以上的亲属患病CT扫描可见颅内肿瘤或交通性脑积水接触已知的神经毒物病情持续性缓解或发展迅速用大剂量左旋多巴治疗无效（除外吸收障碍）发病三年后，仍是严格的单侧受累其他神经系统症状或体征（垂直型凝视麻痹、共济失调、早期即有严重的自主神经受累、早期即有严重的痴呆，伴有记忆力，语言和执行功能障碍，锥体束征阳性（Babinski征+）临床分级0级无疾病体征。1级单侧肢体受累。1.5级单侧症状，并影响到躯干的肌肉。2级双侧肢体症状，未影响到平衡。2.5级轻度双侧症状，病人站立做后拉试验时能维持平衡。3级轻至中度的双侧症状，有些姿势不稳定，仍能自我照顾。4级严重障碍，但尚能自己站立和行走。5级病人限制在轮椅或床上，需人照料。改良Hoehn-Yahr分级量表必须排除非帕金森病(1)反复的脑卒中发作史伴帕金森症状的阶梯状进展；(2)反复脑损伤史；(3)明确的脑炎史和（或）非药物所致的动眼危象；(4)在症状出现时应用抗精神病类药物和（或）多巴胺耗竭药；(5)一个以上的亲属发病；(6)CT扫描可见颅内肿瘤或交通性脑积水；(7)接触已知的神经毒类药物；(8)病情持续缓解或发展迅速；(9)用大剂量左旋多巴治疗无效（除外吸收障碍）；(10)发病三年后仍是严格的单侧受累；(11)出现其他神经系统症状体征，如垂直性凝视麻痹、共济失调，早期即有严重的自主神经受累，早期即有严重的痴呆，病理征等。鉴别诊断帕金森病与帕金森综合征分类1．原发性原发帕金森病少年型帕金森病2．继发性（后天性、症状性）帕金森综合征感染：脑炎后、慢病毒感染药物：神经安定剂（吩噻嗪类及丁酰苯类）、利血平、甲氧氯普胺、α-甲基多巴、锂、氟桂利嗪、桂利嗪毒物：MPTP及其结构类似的杀虫剂和除草剂、一氧化碳、锰、汞、二硫化碳、甲醇、乙醇血管性：多发性脑梗死、低血压性休克外伤性：拳击性脑病其他：甲状旁腺功能异常、甲状腺功能减退、肝脑变性、脑瘤、正压性脑积水鉴别诊断鉴别诊断帕金森病与帕金森综合征分类3.帕金森叠加综合征皮质基底节变性路易体病多系统萎缩：纹状体黑质变性、Shy-Drager综合征、散发性橄榄脑桥小脑变性进行性核上性麻痹4.遗传变性性疾病亨廷顿病Wilson病继发性帕金森综合征：其共同特点是有明确病因可寻，如感染、外伤、脑血管病、药物、中毒等，相关病史是鉴别诊断的关键；而且帕金森综合征的表现和原发PD不同：①老年人基底节区多发性腔隙性梗死可引起血管性帕金森综合征，患者有高血压、动脉硬化及卒中史，步态障碍明显，震颤少见，常伴锥体束征、假性球麻痹等。②抗精神病药物、利血平、止吐药及钙拮抗剂等可引起药物性帕金森综合征，患者有明确的服药史，常双侧起病，一般及时停药可逐渐恢复。③脑炎后帕金森综合征发病和进展较原发性PD快，常见动眼危象，目前已罕见。④拳击手中偶见头部外伤引起的帕金森综合征，有明确的职业特征。鉴别诊断其他神经变性疾病导致的帕金森综合征和帕金森叠加综合征：其共性为除程度不一的帕金森症状外，还有其他症状体征；另外，所伴发的帕金森症状，常以强直、少动为主，静止性震颤少见，对左旋多巴治疗反应差。①进行性核上性麻痹轴性肌张力障碍突出，患者倾向于向后跌倒，可出现垂直性眼球运动障碍及锥体束征。②路易体痴呆在疾病早期就出现智力减退，且视幻觉明显。③多系统萎缩症状常双侧对称性发生，早期出现严重的植物神经障碍（Shy-Drager综合征）、共济失调（橄榄脑桥小脑萎缩），可有锥体束征。④肝豆状核变性发病年龄轻，常有角膜色素环、精神症状、肝功能异常。⑤皮质基底节变性常有明显的失用、皮质复合感觉