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进口药品药理毒理申报要求与问题程鲁榕(仅代表个人观点)09.7法规要求申报资料的基本要求药理毒理资料的整理与问题小结主要内容法规要求申报资料的基本要求药理毒理资料的整理与问题小结主要内容《药品注册管理办法》2007第四十四条境外申请人在中国进行国际多中心药物临床试验的，应当按照本办法向国家食品药品监督管理局提出申请，并按下列要求办理：（一）临床试验用药物应当是已在境外注册的药品或者已进入Ⅱ期或者Ⅲ期临床试验的药物；……（五）国际多中心药物临床试验取得的数据用于在中国进行药品注册申请的，应当符合本办法有关临床试验的规定并提交国际多中心临床试验的全部研究资料。XXX胶囊（1.1类）国外尚未完成单剂量PhI研究PhⅡ试验的剂量未确定结论：根据法规，不符合在中国进行国际多中心临床研究-建议退审例第六章进口药品的申报与审批第一节进口药品的注册第八十四条申请进口的药品，应当获得境外制药厂商所在生产国家或者地区的上市许可；未在生产国家或者地区获得上市许可，但经国家食品药品监督管理局确认该药品安全、有效而且临床需要的，可以批准进口。附件2：化学药品注册分类及申报资料要求（二）说明1.申报资料项目说明如为进口申请，还应提供：……③安全性试验资料应当提供相应的药物非临床研究质量管理规范证明文件；临床试验用样品应当提供相应的药品生产质量管理规范证明文件。附件2：化学药品注册分类及申报资料要求六、进口化学药品申报资料和要求（一）申报资料项目要求1.申报资料按照化学药品《申报资料项目》要求报送。申请未在国内外获准上市销售的药品，按照注册分类1的规定报送资料；其他品种按照注册分类3的规定报送资料。也可以报送ICH规定的CTD资料，但“综述资料”部分应按照化学药品《申报资料项目》要求报送。4.全部申报资料应当使用中文并附原文，其他文种的资料可附后作为参考。中文译文应当与原文内容一致。我国与国外申报资料的差异关注-注册管理当局现行要求-法规与技术要求的进展-申报与规定之间的差异不同国家或地区申请新药的程序不同-IND资料要求-NDA资料要求欧美药品注册申请申请临床研究（IND）备案制申请生产上市报批（NDA）中国新药注册申请两报两批(除外6、9类）申请临床（IND）与报批阶段申请上市（NDA）与报批阶段CTD的结构五部分:第一部分（非通用）:各国要求的常规文件第2—5部分（通用）:CTD要求CTD-Q-质量CTD-E-有效CTD-S-安全（M4S）非临床药理、药代和毒理注册报告的通用结构与格式ICH非通用技术文件通用技术文件I地区管理资料IIA概述质量、临床、非临床----------------------------------------非临床摘要BIIC临床摘要IIIIVV质量研究报告非临床试验报告临床试验报告书面总结表格总结ICH综述资料研究资料中国综述资料药学研究药理毒理临床试验中国书面总结+表格综述资料1、药品名称2、证明性文件3、立题目的与依据4、对主要研究结果的总结及评价5、药品说明书样稿起草说明及最新参考文献6、包装、标签设计样稿中国药理毒理研究申报资料项目（化药）16、药理毒理研究资料综述。17、主要药效学试验资料及文献资料。18、一般药理研究的试验资料及文献资料。19、急性毒性试验资料及文献资料。20、长期毒性试验资料及文献资料。21、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、全身给药相关的特殊安全性试验研究和文献资料。22、复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影响的试验资料及文献资料。23、致突变试验资料及文献资料。24、生殖毒性试验资料及文献资料。25、致癌试验资料及文献资料。26、依赖性试验资料及文献资料。27、动物药代动力学试验资料及文献资料。法规要求申报资料的基本要求药理毒理资料的整理与问题小结主要内容基本要求按注册分类1（申请国际多中心临床研究）、3报送资料，原则上均应尽可能详细提供反映其药理毒理作用特点的主要研究和/或文献资料。中文翻译资料可从实际需要考虑，两种情况的详细程度可略有不同。1、3类进口药品药理毒理申报资料要求______________________________研究内容注册分类1类3类_________________________________完成项目++正进行研究项目++专家综合评价（如有）++所有研究报告的原文++药理毒理研究摘要翻译+药理毒理研究资料翻译+____________________________________1.未在国内外上市销售的药品：（1）通过合成或者半合成的方法制得的原料药其制剂；（2）天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂；（3）用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂；（4）由已上市销售的多组份药物制备为较少组份的药物；（5）新的复方制剂；（6）已在国内上市销售的制剂增加国内外均未批准的新适应症。注册分类1药理毒理资料项目部分16、药理毒理研究资料综述。+17、主要药效学试验资料及文献资料。+18、一般药理研究的试验资料及文献资料。+19、急性毒性试验资料及文献资料。+20、长期毒性试验资料及文献资料。+23、致突变试验资料及文献资料。+24、生殖毒性试验资料及文献资料。+25、致癌试验资料及文献资料。+27、动物药代动力学试验资料及文献资料。+21、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、全身给药相关的特殊安全性试验研究和文献资料。+22、复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影响的试验资料及文献资料。+26、依赖性试验资料及文献资料。+注册分类1申报1类新药的非临床试验研究特点国外正在进行Ⅱ或Ⅲ期临床非临床试验可能尚未完成如:-药理试验作用机制-毒理试验部分长期毒性部分生殖毒性部分致癌性…注册分类1开展Ⅰ期临床：提供满足I期临床要求的技术资料主要药效、作用机制、急毒、1-3个月长毒、一般药理、遗传毒性、I/Ⅱ段生殖毒等、短期或阶段性致癌试验等开展Ⅱ/Ⅲ期临床：支持该临床周期的长期研究资料继续Ⅲ段生殖毒性长期致癌（大、小鼠2-3年）等研究根据药物特点进行的其他试验注册分类13.已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品（1）已在国外上市销售的制剂及其原料药，和/或改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂；（2）已在国外上市销售的复方制剂，和/或改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂；（3）改变给药途径并已在国外上市销售的制剂；（4）国内上市销售的制剂增加已在国外批准的新适应症。注册分类3药理毒理16、药理毒理研究资料综述。+17、主要药效学试验资料及文献资料。±18、一般药理研究的试验资料及文献资料。±19、急性毒性试验资料及文献资料。±20、长期毒性试验资料及文献资料。±23、致突变试验资料及文献资料。±24、生殖毒性试验资料及文献资料。±27、动物药代动力学试验资料及文献资料。±21、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、全身给药相关的特殊安全性试验研究和文献资料。±22、复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影响的试验资料及文献资料。±25、致癌试验资料及文献资料。±26、依赖性试验资料及文献资料。±注册分类3申报此类新药的非临床试验研究特点非临床试验已完成资料基本完整-药理试验-毒理试验临床试验评价的支持注册分类3法规要求申报资料的基本要求药理毒理资料的整理与问题小结主要内容SFDA:新药申报资料的撰写格式与内容要求指导原则，药理毒理研究资料撰写要求2005年《中药、天然药物综述资料撰写的格式和内容的技术指导原则—药理毒理研究资料综述》《中药、天然药物综述资料撰写的格式和内容的技术指导原则—对主要研究结果的总结及评价》《化学药物申报资料撰写的格式与内容技术指导原则—药理毒理研究资料综述》《化学药物综述资料撰写的格式和内容的技术指导原则—对主要研究结果的总结及评价》共性问题各资料要求与问题药理毒理申报资料共性问题各项资料要求与问题药理毒理申报资料资料的完整性共性问题满足资料提交的要求关乎审评效率审评质量审评结论满足审评的条件-资料项目全面-试验依据充分-科学综合评价资料的索取-药理毒理试验全部CTD文件-药理毒理试验目录（表格目录）-研究者手册核查试验资料是否符合我国要求考虑补充必要的试验资料了解管理要求如申报药物中含麻醉药品、精神药品等关于加强麻醉药品精神药品进出口管理有关问题的通知国药监安[2001]585号二、任何单位以任何贸易方式进（出）口麻醉药品、精神药品（麻醉药品、精神药品管制品种目录见附件1、2），包括麻醉药品、精神药品标准品及对照品，不论用于何种用途，均需取得国家药品监督管理局核发的《麻醉药品进(出)口准许证》或《精神药品进(出)口准许证》（见附件3、4、5、6），方可向海关办理进（出）口手续。特殊要求抗生素国内临床分离菌-体内-体外试验缺项•研究者手册中提及的相关试验,在所提供的试验资料中未找到•我国注册法规中规定的,国外未进行建议考虑：•文献替代的科学性？•是否影响药物的综合评价？考虑必要的动物试验例试验缺项过敏：刺激：溶血：动物试验临床信息试验缺项无具体动物试验数据补充动物试验相关临床试验国外Ⅰ期、Ⅱ期临床研究-亚洲、欧、美未提供药效学试验资料-无合适动物模型日本临床研究资料？例翻译的准确性共性问题大鼠双周口饲毒性研究对XX的重复剂量口饲毒性在大鼠身上进行了评价。这里所用的大鼠是SD衍派生的大鼠，日龄45-50天大，并根据性别分成两组，每组20只。这些大鼠通过强饲法经口摄入。剂量分为这些药按0、10、20、40、80mg/kg的梯度进行饲养。每组里面有五只动物作为恢复期的指定为康复大鼠，这些大鼠要在最后一个剂量阶段结束四周之后进行观测。所有的这些大鼠每天都要进行两次死亡发病率和濒临死亡活力的观测。在100mg/kg给药剂量后24小时，一只个雄性动物个体出现了活动减少力降低、濒垂死迹象，它被处死。该动物个体在50mg/kg给药剂量的第2天开始出现了呕吐现象，并持续到200mg/kg给药剂量期间。例要求中、英文资料的内容一致-非逐字翻译-非格式完全一致-各项试验报告的中、英文意思一致XXX片（3.1类）药理毒理-资料：总结性的，无详细试验数据-资料：整理散乱，不规范-翻译：语句不通顺，不符合专业规范产品：70年代仅某一国上市结论：无法对该药品进行安全和有效性评价例试验项目的选择共性问题注意不同动物的研究目的注意不同动物的种属差异注意不同阶段研究的重点注意研究结论中的异同点国外资料选择需注意的几点马来酸A前期筛选的研究比较试验与申报无关的内容药效试验：-申报：posc、ip-有无参考意义？-摸索性试验：硫酸A盐酸A例资料的阶段提供共性问题必要的资料补充影响安全评价的必要资料补充-正在进行中的试验长期毒性发现重要器官的增生-致癌试验？例申报前的必要沟通共性问题国家间要求存在差异缺项是否影响安全有效评价-如无科学的试验方法或模型-使用临床资料替代的可能性-补充试验的必要性同时申报iv、im资料替代的可能性？药代比较的支持性？搭桥试验的科学性？例共性问题各项资料要求与问题药理毒理药理毒理资料中国药理毒理研究资料综述（16#）16药理毒理研究资料综述参考ICH的CTD文件IIA概述：非临床研究结合我国的要求16药理毒理研究资料综述参考其他文件研究者手册（Investigator’sBrochure，IB）综合概要（IntegratedSummary）结合我国的要求16药理毒理研究资料综述目录页码术语缩写词列表………………………………………………1摘要内容……………………………………………………21、主要药效学………………………………………………2、一般药理………………………………………………3、急