搜索
2011-10-241中药的注册分类1.未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成份及其制剂。2.新发现的药材及其制剂。3.新的中药材代用品。代4.药材新的药用部位及其制剂。5.未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位及其制剂。6.未在国内上市销售的中药、天然药物复方制剂。7.改变国内已上市销售中药、天然药物给药途径的制剂。8.改变国内已上市销售中药、天然药物剂型的制剂。9.仿制药。z中药新药药效学研究，应遵循中医药理论，运用现代科学方法，制定具有中医药特点的实验计划，根据新药的功用主治，选用或建立与中医“证”或“病”相符或相近似的动物模型和实验方法，对新药的有效性做出科学的评价对新药的有效性做出科学的评价。一、基本要求z(一)实验主要负责人应具有医药卫生专业大专以上水平及资历，具有一定的理论基础与技术操作能力。确保实验设计合理，结果判断准确，总结资料可靠。z(二)实验室条件、仪器设备、各种试剂及组织管理均应符合规范化要求。符合规范化要求z(三)实验动物应符合国家规定的等级动物要求，必要时可选用特定年龄，性别的动物或特殊模型动物。z(四)实验记录应详细准确，实验中出现的新问题或特殊现象均应详细写明情况。z(五)实验结果应经统计学处理，并以表格列出统计结果。二、主要药效学研究z(一)实验方法的选择z1、实验设计应考虑中医药特点，根据新药的主治（病或证），参考其功能，选择两种或多种实验方法，进行主要药效研究。同样的病，辩证分型可有不同；或同样的证，涉及的病种亦可不同，主要药效学实验的指标也不尽相同或同中有异，在实验设计时，应根据具体情况，合理选择。z2、由于中药常具有多方面的药效或通过多种途径发挥作用等特点，应选择适当方法证实其药效。有时药效不够明显或仅见作用趋势，统计学处理无显著差异或量效关系不明显，也应如实上报结果作为参考。z3、动物模型应首选符合中医病或证的模型，目前尚有困难的，可选用与其相近似的动物模型和方法进行实验，以整体动物体内实验为主，必要时配合体外实验，从不同层次证实其药效。z4、各类新药的主要药效研究z新药第一、二、三类的主要药效研究，应能充分证实其主要治疗作用以及较重要的其他治疗作用其中一主要治疗作用，以及较重要的其他治疗作用。其中一、二类新药含杂质较少，可在更高的技术水平上，通过体内、体外多种实验方法，论证新药的药效。z第四类可只选用两项（或多项）主要药效实验或提供详细文献资料z第五类新药只做新增病证的主要药效实验。z中药材的人工制成品、新的药用部位、以人工方法在体内的制取物及引种药材的药效实验，均应与原药材作对比实验。2011-10-242z(二)观测指标观测指标应选用特异性强、敏感性高、重现性好，客观、定量或半定量的指标进行观测。对实验方法应作详细叙述。(三)实验动物根据各种实验的具体要求，合理选择动物，对其种属、品系、性别、年龄、体重、健康状态、饲养条件及动物来源等，应有详细记录。z(四)受试药物z1、应是处方固定，生产工艺及质量基本稳定，并与临床研究用药基本相同的剂型及质量标准。z2、在注射给药或离体实验时应注意药物中的杂质、不溶物质、无机离子及酸碱度等因素对实验的干扰。z(五)给药剂量及途径z1、各种实验至少应设两个剂量组，剂量选择应合理。z其中一个剂量可相当于临床剂量的2～5倍（小鼠可为10～15倍）z大动物（猴、狗等）或在特殊情况下，可仅设1个剂大动物狗等或在特殊情况仅设个剂量组。z药效实验剂量不应高于长期毒性实验剂量。z2、给药途径一般采用二种，其中一种应与临床相同z如确有困难，也可选用其他给药途径进行实验，并应说明原因z溶解性好的药物，可注射给药（要注意排除非特异性反应）z粗制剂或溶解性差的药物，可仅用一种给药途径进行实验。z(六)阳性对照药z主要药效学研究应设对照组，包括空白对照（正常及模型动物对照组，必要时应设溶媒对照组）及阳性药物对照组z阳性对照药可选用药典收载或正式批准生产的中药或西药或西药z选用的药物应力求与新药的主治相同，功能相似，剂型及给药途径相同者z根据需要可设一个或多个剂量组。2011-10-243泌尿系统与男性生殖系统药效学研究的设计和方法例一急性肾功能衰竭药一、实验设计的医学基础急性肾功能衰竭(简称ARF)是危急重症，属中医“癃闭”、“关格”、“肾风”等范畴。其临床表现主要是小便点滴而下，或点滴全无，起病往往突然发作。治疗乃根据“腑以通为用”的原则，着重于通。实证宜清湿热、散瘀结、利气机而通水道虚证宜补脾肾助气化而达到小便自通的目的改善少尿利气机而通水道；虚证宜补脾肾、助气化而达到小便自通的目的。改善少尿、氮质血症和肾小管坏死是治疗ARF药效学的主要研究内容。二、药效学研究的实验设计(一)急性肾衰动物模型l常用动物模型(1)大鼠血红蛋白尿ARF模型；以甘油肌内注射，24h后即有尿素氮升高，少尿或无尿等类似人的ARF症状。(2)犬去甲肾上腺素模型：雄性犬麻醉以适当的去甲肾上腺素经—侧肾动脉连续滴注，引起肾流量急剧下降，同侧输尿管收集的尿量也相减少等一系列肾衰症状。(3)犬夹闭肾动脉引起的ARF模型：麻醉犬用外科手术暴露肾动脉夹闭1h，引起的缺血性肾功能衰竭。(4)汞剂引起的动物ARF模型：以适当剂量的氯化汞静脉注射家兔，皮下或静脉注射大鼠，l—2日引起肾小管损伤，出现急性肾功能障碍的—系列变化。(5)大鼠抗生素ARF模型：大剂量抗生素(庆大霉素)给大鼠腹腔注射，通过影响肾小管上皮细胞膜脂代谢及抑制线粒休的能量代谢，造成肾小管损害，引起尿量改变及尿蛋白和尿素氮升高等急性症状。2观察指标(1)生化指标：①血肌酐(BUN)、血清尿素氮(Scr)水平；②24h肌酐、尿素总排出量；③24h肌酐清除率。(2)尿常规检查：①24h总尿量；②24h蛋白和管型等。(3)病理形态学检查。(4)其他可供分析的指标：①血清总蛋白和白蛋白；②对主要以损害肾小管功能的模型；如庆大霉素ARF模型可选择NAG酶及溶菌酶作为观察指标反映肾小管损伤的严重程度。3，方法学评价(1)ARF模型较多，从机制分为缺血性和中毒性。一般认为大鼠血红蛋白尿性ARF模型二种机制均有，接近于人的创伤性ARF，特别是挤压综合征。在此模型早期，肾血管阻力增加，肾血流量减少，肾皮质区域的血管重度收缩，如所试药物可能有类似于异博定的降低肾血管阻力、增加肾血流量等作用，采用此模型较适当。本模型所用动物价廉易得，方法简便，病变稳定，在—定时间内做动态观察，也可用家兔，以便多次采血检查。此模型是新药药效较常用的模型。(2)家犬去甲肾上腺素及家犬夹闭动脉引起的ARF模型均属缺血性ARF，机制相同，所用动物相同。(3)汞剂引起的ARF属于中毒性ARF模型。特点为简单易行，病变较稳定，用家兔、大鼠、小鼠作模型动物。(二)相关药效学实验和机制研究1，辅助实验对能反映解除主症有作用的其他实验，如药物的利尿作用、血管扩张作用对高血钾，酸中毒的控制作用，以及药物对其他原因引起的氮质血症的影响，均可酌情选用。2．作用原理研究如用血浆清除率、截流分析实验、肾小管微穿刺技术等检验药物的作用部位和功能。这些研究对了解新药特点很有意义。(三)阳性对照药()阳性对照药(1)地塞米松。(2)维拉帕米(异博定)。2011-10-244三、急性肾衰动物模型建立方法(一)大鼠血红蛋白尿ARF模型1．原理肌内注射甘油后，大鼠肾血流减少，肾小管内皮细胞肿胀，增大了肾血管阻力，血管节段性坏死，外膜纤维化．血管自身调节功能丧失，导致肾小球滤过下降。另外，肾小球及肾小管周围纤维蛋白沉积，血管内血液淤积，血栓形成，血流不畅，导致肾小球滤过率下降，肾小管坏死。2．操作方法采用体重150～250g雄性大鼠，置代谢笼中。纪录正常饮水量以尿量用药前禁水选体重减轻并有脱水的大鼠以甘油按量以及尿量，用药前禁水24h。选体重减轻并有脱水的大鼠以50％甘油按10ml／kg分别在两侧后肢肌内注射，大鼠自由进食和饮水，—般于2h后出现血红蛋白尿，48h形成稳定模型。1—5日内进行实验。3．造模成功指标和药物疗效观察(1)24h尿量较对照组明显减少，尿蛋白明显升高。(2)BUN明显增高，血清总蛋白减少。(3)血清K、Na增高。(4)病理学检杳可见明显的肾小管病变。所试药物的药效可根据用药后对以上指标的改善来评价，结果进行组间比较，统计学处理采用t检验。4．注意点(1)个别大鼠在肌注甘油后，会因肾脏损害过重而北亡。(2)禁水24h后体重减轻明显，脱水严重的大鼠选作实验动物效果较好。(二)犬去甲肾上腺素ARF模型l原理去甲肾上腺素引起肾血管收缩而致肾小球的血流减少，肾小球滤过减少；组织缺血、缺氧加重对肾组织损害从而产生ARF。2．操作方法取10～20kg雄性家犬，以戊巴比妥钠30mg／kg，静脉注射麻醉后，于术分离—侧输尿管，插入导管收集尿液。从肾动脉按每分钟0．75ug／kg，滴注去甲肾上腺素，连续40min停药。1—4h内可进行实验。对照组用地塞米松或右旋糖酐(静脉注射)。肾衰阴性对照组用等量生理盐水，每组动物至少5只。3．药物疗效的评价指标(1)尿量及尿常规检查(用药前1h及用药1h、2h、4h后)。(2)BUN、Scr、血清总蛋白和白蛋白、血清K和Na(药前1h及用药1h、2h、4h后)。(3)病理学检查。所试药物的药效可根据以上指标的改善来评价，结果进行t检验作组间比较。4．注意点(1)集尿套管内应预充满温水并防止导管弯曲而阻碍尿液通畅。(2)实验前勿给高蛋白饮食(如肉类)，否则影响BUN水平。(三)犬夹闭肾动脉引起的ARF模型1．操作方法取10-20kg雄性家犬，以戊巴比妥钠30ug／kg静脉注射麻醉，暴露左侧肾动脉，夹闭1h后放开，使血流再通，从输尿导管收集尿液。肾衰阳性对照组用地塞米松(0.1mg／kg)或右旋糖酐(相对分子质量75000，10ml／kg，静脉注射)。肾衰阴性对照组(只手术，不夹闭肾动脉)用等量生理盐水，每组动物至少5只。2原理、评价指标等同犬去甲肾上腺素模型。2．原理、评价指标等同犬去甲肾上腺素模型。(四)汞剂引起的动物ARF模型1．原理一般认为是由于汞离子经肾小球滤过后，被肾小管上皮细胞重吸收，并在细胞内累积．与细胞膜和细胞内巯基(一SH)和二硫基(一S一S一)等结合，影响酶活性。受累细胞由于汞—硫反应而损害细胞及其膜的功能与结构，细胞呼吸功能丧失，变性坏死，并部分脱落于管腔中阻塞肾小管，使原尿通过受阻。受损的肾小管通透性增高，原尿漏出并返回肾血管，因而产生少尿、无尿。原尿漏至肾间质，形成间质水肿，压迫肾小管。氯化汞中毒还可引起肾血流重新分布，肾皮质缺血，髓质淤血，肾小管滤过减少，也是引起ARF的原因之—。2．操作方法2kg以上的健康成年家兔，雌雄均可。以氯化汞2.5mg／kg—次静脉注射(氯化汞可用生理盐水或蒸馏水配成适当浓度的溶液)。测定前3日的血/尿的尿素氮和肌酐含量，取平均值作自身对照；注射氯化汞后的5日，每天作同样测定，以后可改为隔天或多日测1次，至肾功能正常。进行尿常规检查。3．注意点(1)HgCl2溶液必须是新鲜配制。(2)精确收集24h尿(在收集管内事先加入少量甲苯，以防腐败)。(3)实验动物所食饲料、青菜不加限制。(五)庆大霉素ARF模型1．原理大剂量庆大霉素等氨基糖甙类抗生素(AG)在动物体内大部分以原形从尿中排出,小部分被近端小管重吸收,导致药物在肾皮质蓄积。AG抑制肾皮质细胞溶酶体内的磷脂酶A和C导致磷脂、磷脂酰肌醇在溶酶体内蓄积,溶酶体由于磷脂的沉积,昀后破裂而致细胞损伤、坏死。此外,AG还作用于线粒体氧化磷酸化,造成肾小管上皮细胞损伤2．操作方法Wistar雄性大鼠，体重250—300g，腹腔注射庆大霉素140mg／kg(体重)，共7日，治疗组动物注射的同时给药物；阳性药用维拉帕米，每大／kg(体重)，共7日，治疗组动物注射的同时给药物；阳性药用维拉帕米，每大鼠每日灌胃15mg／kg(体重)；空白对照则给溶剂。3．评价指标(1)尿量及尿常规检查。(2)BUN、Scr，血清总蛋白和白蛋白，血清K和N