第03章药物工艺路线的评价与选择

（一）理想工艺路线的特点：化学合成途径简洁，即原辅材料转化为药物的路线要简短；所需的原辅材料品种少且易得，并有足够数量的供应；中间体容易提纯，质量符合要求，最好是多步反应连续操作；第三章药物合成工艺路线的评价与选择一、药物合成工艺路线的评价标准反应在易于控制的条件下进行，如安全、无毒；设备条件要求不苛刻；“三废”少且易于治理；操作简便，经分离、纯化易达到药用标准；收率最佳、成本最低、经济效益最好。（二）实例分析：非甾体抗炎镇痛药布洛芬（2-2）的合成工艺路线，按照原料不同可归纳为5类27条。（1）以4-异丁基苯乙酮为原料的合成路线有11条：第3条路线第3条路线路线-3:Darzens反应（1）以4-异丁基苯乙酮为原料的合成路线有11条：路线-7:绿色路线路线-10:简便（2）以异丁基苯为原料直接形成C-C键，共有7条路线：（3）以4-异丁基苯丙酮的3条路线，需特殊试剂：（4）以4-溴代异丁基苯为原料需特殊设备或试剂：（5）以4-异丁基苯甲醛和4-异丁基甲苯为原料：六种原料中，异丁基苯为基本原料，其它5个化合物都是以它为原料合成的。从原料来源和化学反应来衡量和选择工艺路线，以异丁基苯直接形成碳-碳键的第3条路线最为简洁。从原辅材料、产率、设备条件等诸因素衡量，以4-异丁基苯乙酮为原料的第3条路线被确认为工业化路线。总之，在评价和选择药物工艺路线时，尤其要注重化学反应类型的选择、合成步骤和总收率以及原辅材料供应等问题。通过文献调研可以找到关于一个药物的多条合成路线，它们各有特点。至于哪条路线可以发展成为适于工业生产的工艺路线，则必须通过深入细致的综合比较和论证，选择出最为合理的合成路线，并制定出具体的实验室工艺研究方案。当然如果未能找到现成的合成路线或虽有但不够理想时，则可参照上一节所述的原则和方法进行设计。在综合药物合成领域大量实验数据的基础上，归纳总结出评价合成路线的基本原则，对于合成路线的评价与选择有一定的指导意义。二、药物合成工艺路线的选择（一）化学反应类型的选择：在化学合成药物的工艺研究中常常遇到多条不同的合成路线，而每条合成路线中又由不同的化学反应组成，因此首先要了解化学反应的类型。例如向芳环上引入醛基（或称芳环甲酰化），下列化学反应可能被采用：（1）Gattermann反应（2）Gattermann-Koch反应（3）Friedel-Crafts反应甲酰氯为酰化剂，在三氟化硼催化下向苯环上引入醛基，收率在50-78%之间。（4）二氯甲基醚类作甲酰化试剂，进行Friedel-Crafts反应，收率约在60%左右。（5）Vilsmeier反应，收率70%~80%。（6）应用三氯乙醛在苯酚的对位上引入醛基，收率仅30%~35%；这是由于所得产物对羟基苯甲醛本身易聚合的缘故。（7）应用Duff反应在酚类化合物的苯环上引入醛基。甲酰化发生在羟基的邻位或对位。在含有不同取代基的苯环上引入相同的官能团，可有不同的取代方式；相同的取代苯类化合物引入同一个官能团也可有不同的方法。同时上述实例还可能存在两种不同的反应类型，即“平顶型”反应和“尖顶型”反应。对于尖顶型反应来说，反应条件要求苛刻，稍有变化就会使收率下降，副反应增多；尖顶型反应往往与安全生产技术、“三废”防治、设备条件等密切相关。如上述例（6），应用三氯乙醛在苯酚上引入醛基，反应时间需20h以上，副反应多、收率低、产品又易聚合，生成大量树脂状物，增加后处理的难度。工业生产倾向采用“平顶型”类型反应，工艺操作条件要求不甚严格，稍有差异也不至于严重影响产品质量和收率，可减轻操作人员的劳动强度。例（7）应用Duff反应合成香兰醛，这是工业生产香兰醛的方法之一，反应条件易于控制，这是一个“平顶型”反应的例子。因此，在初步确定合成路线和制定实验室工艺研究方案时，还必须作必要的实际考察，有时还需要设计极端性或破坏性实验，以阐明化学反应类型到底属于“平顶型”还是属于“尖顶型”，为工艺设备设计积累必要的实验数据。当然这个原则不是一成不变的，对于“尖顶型”反应，在工业生产上可通过精密自动控制予以实现。例（2）Gattermann-Koch反应，属“尖顶型”反应类型，且应用剧毒原料，设备要求也高；但原料低廉，收率尚好，又可以实现生产过程的自动控制，已为工业生产所采用。氯霉素的生产工艺中，对硝基乙苯催化氧化制备对硝基苯乙酮的反应也属于“尖顶型”反应，也已成功地用于工业生产。（二）合成步骤和总收率：理想的药物合成工艺路线应具备合成步骤少，操作简便，设备要求低，各步收率较高等特点。了解反应步骤数量和计算反应总收率是衡量不同合成路线效率的最直接的方法。这里有“直线方式”和“汇聚方式”两种主要的装配方式。在“直线方式”（linearsynthesis或sequentialapproach）中，一个由A、B、C、……J等单元组成的产物，从A单元开始，然后加上B，在所得的产物A-B上再加上C，如此下去，直到完成。由于化学反应的各步收率很少能达到理论收率100%，总收率又是各步收率的连乘积，对于反应步骤多的直线方式，必然要求大量的起始原料A。当A接上分子量相似的B得到产物A-B时，即使用重量收率表示虽有所增加，但越到后来，当A-B-C-D的分子量变得比要接上的E、F、G……大得多时，产品的重量收率也就将惊人地下降，致使最终产品得量非常少。另一方面，在直线方式装配中，随着每一个单元的加入，产物A……J将会变得愈来愈珍贵。因此，通常倾向于采用另一种装配方式即“汇聚方式”（convergentsynthesis或parallelapproach）。先以直线方式分别构成A-B-C，D-E-F，G-H-I-J等各个单元，然后汇聚组装成所需产品。采用这一策略就有可能分别积累相当数量的A-B-C，D-E-F等等单元；当把重量大约相等的两个单元接起来时，可望获得良好收率。汇聚方式组装的另一个优点是：即使偶然损失一个批号的中间体，比如A-B-C单元，也不至于对整个路线造成灾难性损失。在反应步骤数量相同的情况下，宜将一个分子的两个大块分别组装；然后，尽可能在最后阶段将它们结合在一起，这种汇聚式的合成路线比直线式的合成路线有利得多。同时把收率高的步骤放在最后，经济效益也最好。假定每步的收率都为90%时的两种方式的总收率，经过9步直线式路线，总收率为(0.90)9×100%=38.74%。如采用如下的汇聚式路线仅有5步连续反应，总收率为(0.90)5×100%=59.05%。（三）原辅材料供应：没有稳定的原辅材料供应就不能组织正常的生产。因此，选择工艺路线，首先应了解每一条合成路线所用的各种原辅材料的来源、规格和供应情况，其基本要求是利用率高、价廉易得。所谓利用率，包括化学结构中骨架和官能团的利用程度；与原辅材料的化学结构、性质以及所进行的反应有关。为此，必须对不同合成路线所需的原料和试剂作全面地了解，包括理化性质、相类似反应的收率、操作难易以及市场来源和价格等。有些原辅材料一时得不到供应，则需要考虑自行生产，同时要考虑到原辅材料的质量规格、贮存和运输等。对于准备选用的合成路线，应根据已找到的操作方法，列出各种原辅材料的名称、规格、单价，算出单耗（生产1kg产品所需各种原料的数量），进而算出所需各种原辅材料的成本和原辅材料的总成本，以便比较。例如甲氧苄啶（trimethoprim）的重要中间体3,4,5-三甲氧基苯甲醛，按其原辅材料供应可有两种方案。（1）以鞣酸为原料鞣酸（单宁酸，tannicacid）是中药五倍子的主要成分，五倍子为倍蚜科昆虫角倍蚜或倍蛋蚜在其寄生的盐肤木、青麸杨或红麸杨等树上形成的虫瘿。在我国原料来源充足，制备简便，价格便宜。鞣酸制备3,4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯的收率可达95%以上。由它经3,4,5-三甲氧基苯甲酰肼还原得到产物，收率76%。(2-111)(2-110)(2-109)R=OOOHOHOHOHHOO2.K3Fe(CN)61.H2NNH2.H2OCHOOCH3OCH3CH3OCOOCH3OCH3OCH3CH3OMe2SO4/NaOHOCH2ORHORHHORORHHOR（2）以香兰醛为原料。香兰醛的来源有天然和合成两条途径。天然来源系从木材造纸废液中回收木质素水解产物——木质磺酸钠，经氧化可得（2-112）。木质磺酸钠是个资源丰富、价格便宜的原料，值得在化学制药工业中加以利用。（2-112）的另一个来源途径是化学合成，以邻氨基苯甲醚为原料，经愈创木酚（2-113）得到（2-112）。香兰醛（2-112）经溴代、水解可得5-羟基香兰醛（2-114），甲基化得到3,4,5-三甲氧基苯甲醛（2-109）。溴化、水解和甲基化三步反应的收率分别为99.4%、83.3%和90%，总收率为74.5%。这是一条反应步骤最短，收率高的合成路线。（四）原辅材料更换和合成步骤改变对于相同的合成路线或同一个化学反应，若能因地制宜地更改原辅材料或改变合成步骤，虽然得到的产物是相同的，但收率、劳动生产率和经济效果会有很大的差别。更换原辅材料和改变合成步骤常常是选择工艺路线的重要工作之一，也是制药企业同品种间相互竞争的重要内容。不仅是为了获得高收率和提高竞争力，而且有利于将排出废物减少到最低限度，消除污染，保护环境。奈福泮（镇痛醚，Nefopam，Fenazoxine，2-122）的合成中，N-2-羟乙基-N-甲基邻苯甲酰苯酰胺（2-123）的还原可用硼氢化钠替代价格昂贵的氢化铝锂，制备2-[N-(2-羟乙基)-N-甲基氨甲基]-二苯甲醇（2-124），（2-124）环合得到（2-122）。一般情况下，酰胺羰基不能被硼氢化钠或硼氢化钾还原，但若使用其衍生物乙酸硼氢化钠[NaBH3(OAc)]或加入三氯化铝等Lewis酸做催化剂，还原能力大大增强，还原收率可达80%以上。硼氢化钠还有不易吸湿、在空气中较稳定和价格较低廉等优点。抗精神病药泰尔登（chlorprothixene，2-130）的旧工艺中，在合成母核时产生4个异构体，其中只有（2-131）是所需要的中间体，其余3个都是副产物。反应如下：若改变其合成工艺路线，同样由邻氨基苯甲酸为原料经重氮化反应后，与对氯苯硫酚反应，便可避免异构体的生成，从而提高了收率。中药葛根是常用祛风解表药物，其有效成分为葛根大豆苷元（2-132），用于治疗高血压引起的头疼、头晕、颈强、突发性耳聋等症。其合成以苯甲醚为起始原料，4-乙酰基苯甲醚经Willgerodt反应得4-甲氧基苯乙酸（2-133），Friedel-Crafts酰化反应、环合和去保护，生成目标产物（2-132）。上述路线需要大量乙酸酐、哌嗪和48%氢溴酸；原料来源不易，且总收率只有4%，成本较高。若从苯乙腈出发，经硝化、水解、还原、Sandmyer反应、Friedel-Crafts酰化反应和环合等6步反应，制得葛根大豆苷元（2-132），效果较为满意。这条工艺路线原料易得，设备要求不高，总收率可达12%左右；已投入工业生产。（六）技术条件与设备要求1.过去我国因受设备条件限制，往往在选择工艺路线时要避开一些技术条件和设备要求高的反应。但是随着我国科学技术的进步提供技术条件要求高的设备的能力越来越强，因此，对于能显著提高收率，或能实现机械化、自动化、连续化，显著提高劳动生产率，有利于劳动防护及环境保护的反应，即使设备要求高些，技术复杂些，也应根据可能条件予以考虑。2.对于高温、高压反应，能否通过技术改进采取某些措施，使之在较低温度和较低压力下进行，达到同样的效果仍然是工艺研究的重要课题。（七）安全生产和环境保护在比较、选择药物各条工艺路线时，不仅要从技术上是否先进、经济上是否合理来考虑，还要考虑到安全生产与“三废”防治的问题，即要对各条工艺路线中物料的稳定性和毒性，产生的副产物及其综合利用、“三废”的组成、数量与处理方法等项进行综合比较。综上所述，对药物各条工艺路线进行综合比较选择时，既要吸取文献资料中有用的东西，又不要为文献资料所束缚。