第04章药物工艺研究与优化

第四章药物工艺的研究与优化第一节概述第二节影响反应速度的因素第三节溶剂的选择和溶剂化效应第四节反应温度和压力第五节催化剂第六节搅拌与设备因素第七节反应时间与反应终点控制第一节概述在设计和选择了合理的合成路线后，就需要对药物合成工艺进行实验研究。实验室阶段的研究任务主要是走通合成路线，得到质量符合要求的产品，建立原材料、中间产品和成品的分析方法和质量标准，初步建立工艺控制参数。实验室工艺研究（小试），以便优化、选择最佳的生产条件，也为中试放大作准备。中试放大试验阶段是对实验室工艺研究的继续，可以是实验性的，也可以是试生产性的。它面向生产，从批量生产的角度审视实验室的结果。中试放大是在实验室研究与车间正式生产之间建起的一座桥梁，是一个不可逾越的阶段。各步反应条件的研究和优化的目的是保证产品质量和提高收率。研究反应条件的影响因素通常采用单因素平行实验优选法、多因素正交设计优选法和均匀设计优选法。1)反应物浓度与配料比参与反应的各物料相互间物质量的比例称为配料比。通常物料以摩尔为单位，则称为投料的摩尔比。生产上常使用重量为物料数量单位，其比例称为重量比。2)溶剂化学反应的介质、传热的介质3)催化酸碱催化、金属催化、相转移催化、酶催化等，加速化学反应、缩短生产周期、提高产品的纯度和收率。影响药物合成反应的条件：4)传热药物合成工艺研究需要考察反应时的温度对反应的影响，选择合适的温度范围。5)反应时间及反应终点的监控适时地控制反应终点，可以确定反应的时间6)纯化技术蒸馏、过滤、萃取、重结晶、吸附、膜分离等。7)中间体的质量控制方法所有中间体都必须制定相应的质量控制项目，并建立有效的质量分析方法。第二节影响反应速度的因素一、反应物浓度基元反应—凡反应物分子在碰撞中一步直接转化为生成物分子的反应称为基元反应。非基元反应—凡反应物分子要经过若干步，即若干个基元反应才能转化为生成物的反应，称为非基元反应。化学反应按其过程，可分为简单反应和复杂反应两大类。简单反应—由一个基元反应组成的化学反应，称为简单反应。复杂反应—两个以上基元反应构成的化学反应则称为复杂反应。如可逆反应、平行反应和串联反应等。对于任何基元反应，反应速度总是与它的反应物浓度的乘积成正比。如伯卤代烃的水解：]][[][22OHZRCHkdtZRCHd质量作用定律—当温度不变时，反应的瞬间反应速度与直接参与反应的物质瞬间浓度的乘积成正比，并且每种反应物浓度的指数等于反应式中各反应物的系数。例如：aA＋bB+┄→gG+hH+┄bBaAACkCdtdC反应机理1.单分子反应在一基元反应过程中，若只有一分子参与反应，则称为单分子反应。反应速度与反应物浓度成正比。热分解反应、异构化反应、分子重排、酮型和烯醇型的互变异构。kCdtdC/2.双分子反应当两分子碰撞时相互作用而发生的反应成为双分子反应，也即二级反应。反应速度与反应物浓度的乘积成正比。BACkCdtdC/加成反应、取代反应、消除反应等3.零级反应若反应速度与反应物浓度无关，而仅受其它因素影响的反应为零级反应，其反应速度为常数。kdtdC/某些光化学反应、表面催化反应、电解反应4.可逆反应CH3COOH+C2H5OHCH3COOC2H5+H2Ok1k2t0CACBtCA-xCB-xxx正反应速度＝k1[CA-x][CB-x]逆反应速度＝k2x2dxdt=k1[CA-x][CB－x]-k2x2正反应速度随着时间逐渐减小，逆反应速度逐渐增大，直到两个反应速度相等。利用影响化学平衡移动的因素，使得化学反应向有利于生产需要的方向移动。平行反应—同一反应物进行化学反应同时生成几种产物。在生产上将生产目的产物的反应称为主反应，其余称为副反应。5.平行反应ClClNO2ClNO2+HNO3++H2OH2Ok1k2))(())((21yxbyxakdtdyyxbyxakdtdx二、反应配料比配料比主要根据反应过程的类型来考虑：1)可逆反应可采取增加反应物之一的浓度（即增加其配料比），或从反应系统中不断除去生成物之一的办法，以提高反应速度和增加产物的收率。2)当反应生成物的生成量取决于反应液中某一反应物的浓度时，则增加其配料比。最适合的配料比应是收率较高，同时单耗较低的某一范围内。对乙酰氨基苯磺酰氯（ASC）的收率取决于反应液中氯磺酸与硫酸两者的比例关系。NHCOCH3NHCOCH3SO3HNHCOCH3SO2ClHOSO2ClHOSO2ClHOSO2ClH2SO4ASC3)若反应中，有一反应物不稳定，则可增加其用量，以保证有足够的量参与主反应。4)当参与主、副反应的反应物不尽相同时，应利用这一差异，增加某一反应物的用量，以增加主反应的竞争力。CH2CH3ClONHClCH3NHClCH2CH3ClOOClCH3HCHO,NH4ClH+2HCHO主反应副反应对氯－α－甲基苯乙烯酸性重排平行反应，增加氯化铵用量5)为防止串联反应（副反应）的发生，有些反应当配料比宜小于理论量，使反应进行到一定程度停止。如乙苯是在三氯化铝催化下，将乙烯通入苯中制得。所得乙苯由于引入乙基的供电性能，使苯环更为活泼，极易继续引入第二个乙基。CH2CH2CH2CH2CH2CH2C2H5(C2H5)2(C2H5)n,AlCl3,AlCl3,AlCl3控制乙烯与苯的摩尔比，过量苯可以循环套用第三节溶剂的选择和溶剂化效应一、溶剂的分类按结构中是否有活泼氢一般可分为质子性溶剂和非质子性溶剂质子性溶剂有水、醇类、乙酸、硫酸、多聚磷酸等。非质子性溶剂有醚类、卤素化合物、酮类、含氮类烃、亚砜类、酰胺类。二、溶剂对反应速度、反应方向、产品构型的影响1、溶剂对反应速度的影响有机反应按其反应机理可分为两大类：自由基反应；离子型反应。在自由基反应中，溶剂对反应并无显著影响；在离子型反应中，溶剂对反应影响是很大。例如极性溶剂可以促进离子反应，显然这类溶剂对SN1反应最为适合。又如氯化氢或对甲苯磺酸这类强酸，它们在甲醇中的质子化作用首先被溶剂分子所破坏而遭削弱；而在氯仿或苯中，酸的“强度”将集中作用在反应物上，因而得到加强，导致更快的甚至不同的反应。例如Beckmann重排NOC6H2(NO2)3C6H5C6H5NOC6H2(NO2)3C6H5C6H5ONC6H2(NO2)3C6H5C6H5σ+慢其反应速度取决于第一步的解离反应，故极性溶剂有利于反应。溶剂中反应速度：C2H4Cl2CHCl3C6H6介电常数10.75.02.28正是由于离子或极性分子处于极性溶剂中时，在溶质和溶剂分子之间，能发生溶剂化作用。在溶剂化过程中，物质放出热量而降低位能。如果反应过渡状态（活化络合物）比反应物更容易发生溶剂化。随着反应物或活化络合物位能下降（ΔH），反应活化能也降低，故反应加速，溶剂的极性越大，对反应越有利。反之，如果反应物更容易发生溶剂化，则反应物的位能降低（ΔH），相当于活化能增高，于是反应速度降低。活化络合物溶剂化，反应活化能降低E1ΔHE2反应物位能反应进程E1ΔHE2反应物位能反应进程反应物溶剂化，反应活化位能增高溶剂化（水化），指每一个溶解的分子或离子，被一层溶剂分子疏密程度不同地包围着。由于溶质离子对溶剂分子施加特别强的力，溶剂层的形成是溶质离子和溶剂分子间作用力的结果。溶剂的改变能够相应地改变均相化学反应的速率和级数。溶剂反应速率已烷1乙醚5苯37甲醇281苄醇743选择合适的溶剂，可以实现化学反应的加速或减缓。碘乙烷与三乙胺生成季铵盐的反应2.溶剂对反应方向的影响例1甲苯与溴进行溴化时，取代反应发生在苯环上，还是在甲基侧链上，可用不同极性的溶剂来控制。CH3CH2BrCH3BrCH3Br+Br2+98%C6H5NO2CS285.2%例2苯酚与乙酰氯进行Friedel－Crafts反应，在硝基苯溶剂中，产物主要是对位取代物。若在二硫化碳中反应，产物主要是邻位取代产物。OHOHCOCH3OHCOCH3+CH2COClC6H5NO2CS2AlCl3由于溶剂极性不同，有时反应产物中顺反异构体的比例不同。Wittig试剂与醛类或不对称酮类反应时，得到的烯烃是一对顺反异构体。C6H5HC2H5HC6H5HHC2H5C6H5CHO+(C6H5)3P=CHCH2CH3+順式反式3.溶剂对产品构型的影响以前认为产品的立体构型是无法控制的，因而，只能得到顺反异构体混合物。控制反应的溶剂和温度可以使某种构型的产物成为主要的。研究表明，当反应在非极性溶剂中进行时，有利于反式异构体的生成；在极性溶剂中进行时则有利于顺式异构体的生成。C6H5HC2H5HC6H5HHC2H5C6H5CHO+(C6H5)3P=CHCH2CH3+順式反式順式增加DMFEtOHTHFEt2OPhH反式增加C6H5HC2H5HC6H5HHC2H5C2H5CHO+(C6H5)3P=CHCH2CH3+順式反式DMF，96％PhH,100%阿斯巴甜（Aspartame），通常从氨基保护的天门冬酸酐与苯丙氨酸甲酯氨解制备，多为－异构体。用该法生产时，还生成－异构体；但是－异构体味苦，且不易除去。ORNHOOCHCH2PhNH2COOCH3+RNHCHCH2COOHCONHCHCH2PhCOOCH3RNHCHCH2CONHCHCH2PhCOOHCOOCH3αβAlbini等研究了溶剂和浓度对其反应的影响，发现α，β－异构体产生比例不同的主要原因是酸碱催化和影响分子内氢键的溶剂效应。采用非极性溶剂（1，2－二氯乙烷）或微弱极性溶剂（甲苯）在低浓度下（0.02mol/L)反应，分子内氢键明显，α－异构体收率可提高到85％；但是如加入三乙胺，则α－异构体的收率明显降低。溶剂极性的不同影响了化合物酮型－烯醇型互变异构体系中两种型式的含量，因而也影响产物收率等。ORRHOOCH2ORROHCHORRBAC在溶液中，开链1，3－二羰基化合物实际上完全烯醇式为順式－烯醇式B，这种形式可以通过分子内氢键而稳定化。4.溶剂极性对互变异构体平衡的影响5.重结晶溶剂的选择•在选择精制溶剂时，应通盘考虑溶解度、溶解杂质的能力、脱色力、安全、供应情况和价格、溶剂回收的难易和回收费用等因素。•理想的精制用溶剂应是，室温下中间体、成品仅微溶，而在该溶剂的沸点附近有较高的溶解度。该溶剂在室温或加热过程中对杂质的溶解度一定要高于中间体或成品，而且这种溶解度差异越大越好。•注意：•1.不能选用沸点比待结晶的物质熔点还高的溶剂•2.溶剂的挥发性：低沸点溶剂•“相似相溶”规律—溶质的极性大，就需要极性大的溶剂才能使它溶解。溶质的极性小，则需要用低极性或非极性溶剂才能使之溶解。•重结晶溶剂的选择还必须与产品的晶型结合。对多晶型药物重结晶溶剂的选择必须结合药理药效及制剂生产实际，通过实验研究加以确定。例如盐酸洛美利嗪重结晶。第四节反应温度和压力一、反应温度反应温度的选择和控制常常是研究化学制药工艺的重要课题。Arrhenius反应速度方程：RTEZek/K反应速度常数指数因子活化能温度反应温度上升10℃，反应速度增加1-2倍•例如，用水杨酸进行乙酰化反应制备阿司匹林，对温度的控制十分严格。工业化生产上采用80℃，既考虑乙酰化反应，又考虑到避免副反应。二、反应压力压力对液相反应影响不大，而对于气相或气液相反应的平衡反应影响比较显著。vNppKKKp为用压力表示的平衡常数KN为用摩尔数表示的平衡常数△V为反应过程中分子数增加。•反应物是气体，在反应过程中体积缩小，加压有利于反应的完成。•反应物之一是气体，加压能增加该气体在溶剂中或催化剂表面上的浓度而促使反应的进行，这类反应最常见的是催化氢化反应。•反应在液相中进行，所需的反应温度超过了反应物的沸点，特别是许多有机化合物沸点较低且有挥发性，加压才能进行反应。加压可提高反应温度，缩短反应时间。第五节催化剂一、催化剂与催化作用某一种物质在化学反应系统中能改变化学反应速度，而本身在化学反应前后化学性质没有变化，这种物质称之为催化剂。正催化负催化自动催化催化作用机理：1)催化剂