8-遗传多态性与临床用药(tft)

2020/2/121遗传多态性与临床用药王素军药理教研室2020/2/122概论正常治疗量的同一药物，在给药方案相同的条件下，可使多数人达到预期相似的治疗效果，成为药物防病治病的主要依据由于患者之间的个体差异，使得同一种药物对不同的个体可产生不同的药物反应2020/2/123概论早在20世纪初，英国科学家Garrod在研究苯丙酮酸尿的过程，提出这是由于缺乏苯丙氨酸羟化酶所导致的，而这种特异性酶缺失又是由于缺损基因的遗传，导致先天性代谢缺陷的结果他还指出，个体对药物反应的差异是遗传差异所致ArchibaldGarrod19022020/2/124药物遗传学（Pharmacogenetics）定义又称遗传药理学，是研究遗传学多态性对药物反应（包括药物吸收、代谢、分布和排泄，药物安全性和耐受性，药物有效性）的影响的一门科学。既研究遗传因素是如何影响个体对药物的反应。2020/2/125药物基因组学（Pharmacogenomics）定义是在药物遗传学的基础上发展起来的、以功能基因组学与分子药理学为基础的一门科学，它应用基因组学来对药物反应的个体差异进行研究，从分子水平证明和阐述药物疗效以及药物作用的靶位、作用模式和毒副作用。发展新型的，作用于特殊疾病的药物，而尽可能减少不良反应2020/2/126代谢酶多态性对药物代谢的影响大多数药物主要在肝脏产生药物转化。药物转化的最终目的是有利于药物排出体外。在药物转化过程中，药物也可因结构和极性的变化而产生药理活性的改变主要影响的是脂溶性药物，而对某些水溶性高的药物，药物代谢酶的遗传多态性对其的影响不大2020/2/127细胞色素P450酶系CYP-450s可分为三大类线粒体P-450s，参与类固醇激素的生物合成，与药物或其他外来化学物质的代谢无关。微粒体P-450s，由多个基因家族组成，主要存在于肝细胞和肾上腺皮质细胞内质网。P-450s既分布在内质网膜上又分布在线粒体中。可存在于肝内或肝外组织，它们主要参与一些具有重要生理功能的内源性物质生物合成与代谢，如血栓素、前列环素、胆固醇维生素D3和胆汁酸2020/2/128细胞色素P450酶系细胞色素P450酶(cytochromeP450，CYP)系是一个超级大家族此酶是参与药物、致癌物、类固醇激素、脂肪酸等氧化代谢的主要酶系CYP酶系可依据家族、亚家族和酶个体3级进行分类2020/2/129细胞色素P450酶系CYP1家族有CYP1A1、CYP1A2、CYP1B1三个酶CYP1A1是许多多环芳香烃、一些前致癌物和某些毒素物质的主要代谢酶，由它负责的代谢反应或导致前致癌物的激活，或将体内毒性外源物代谢解毒。人群中CYP1A1氧化酶活性有较大的个体差异。CYP1A1诱导性具有高度的遗传性，呈三态分布：高诱导性、中诱导性和低诱导性。现发现3个决定CYP1A1基因遗传多态性的点突变，分别为m1、m2、m3。这3个突变的发生频率都具有种族差异。2020/2/1210药物代谢酶相关CYP450基因多态性与抗肿瘤药物作用关联性研究项目来源：国家自然科学基金研究内容简介：本研究针对临床上出现的肿瘤化疗个体差异的情况，制作裸鼠人移植肿瘤模型并进行化疗，运用分子生物学的方法对裸鼠进行SNP分型，探讨SNP基因型与化疗效果之间的关联。通过PCR扩增了包含远交系ICR裸小鼠和近交系BALB/C裸小鼠的两个药物代谢酶基因CYP2C29和CYP3A13的13个SNP位点的基因序列并进行了测序。但并未发现SNP位点的存在。2020/2/1211选择临床上接受化疗的肿瘤患者的血标本进行人类药物代谢酶CYP3A5，药物转运蛋白MDR1和调节MDR1表达的COX-2共三个基因的三个SNP位点进行分型，共完成55例多西他赛和71例长春瑞滨化疗的非小细胞肺癌患者的分型，并结合临床疗效进行了统计分析。结果CYP3A5－22893位点各基因型有效率没有明显差异；多西他赛对C/C纯合子个体的有效率略高于C/T和T/T个体（p0.05），长春瑞滨对C/C纯合子个体的有效率则明显高于C/T和T/T个体（p0.05）。多西他赛和长春瑞滨对于COX-2--1195位点A/A纯合子的个体的有效率略高于A/G和G/G个体。2020/2/1212器官移植患者相关基因单位型多态性与免疫抑制剂个体化应用.广东省科学技术厅项目.TPMT基因多态型与硫嘌呤类毒性和疗效关系.国家自然科学基金.2001年.2020/2/1213细胞色素P450酶系在CYP酶系中，CYP2是最大的家族之一，其中CYP2A、CYP2C、CYP2D和CYP2E均具有遗传多态性和种族差异。代谢约50％目前临床用药CYP2C是哺乳动物中最大的亚家族，CYP2C9占肝微粒体CYP酶总量的20％；CYP2C19酶即为S-美芬妥英羟化酶，其遗传多态性是S-美芬妥英羟化代谢缺陷的分子基础。CYP2D6能氧化代谢多种抗心律失常药、受体阻断药、抗高血压药、三环抗抑郁药等。2020/2/1214细胞色素P450酶系CYP3A亚家族在成人肝脏CYP酶总量中占25％，也是肠道中最重要的CYP酶，临床中约有60％的药物经由CYP3A代谢。2020/2/1215乙醛脱氢酶（ALDH）ALDH2表现出遗传多态性。大约50%日本人、我国45%的汉族人、30%的蒙族人和25%的壮族人、40%的南美印度族人的ALDH2缺损，但在白种人和黑人中则未发现ALDH2缺乏者具有一或两个突变等位基因，即或是纯合子，或是杂合子。ALDH缺损，使得血液乙醛浓度升高，并与乙醇的敏感性呈正相关。包括华人、日本人、朝鲜人在内的东方人对酒精敏感，易出现面红、心动过速，其主要原因是由于ALDH2缺损，不能迅速代谢，而使乙醇代谢生成的乙醛。是导致脂肪肝、母系糖尿病的发病及醉酒原因之一。乙醇乙醛乙酸ADHALDH2020/2/1216丁酰胆碱酯酶丁酰胆碱酯酶(butyrylcholinest．erase，BChE)BChE又名血清胆碱酯酶、假性胆碱酯酶在人体内主要催化代谢灭活琥珀胆碱、普鲁卡因、辛可卡因、丁卡因、阿司匹林等药物海洛因可由BChE催化生成6-乙酰吗啡，后者能转化成吗啡班布特罗在BchE的作用下生成特布他林发挥支气管扩张作用2020/2/1217丁酰胆碱酯酶BChE的活性在人群中呈遗传多态性分布正常人，使用常规剂量的肌松药琥珀胆碱，作用持续仅2~6min少数患者肌肉麻痹可持续1h以上。其原因是患者血中的非典型BChE对琥珀胆碱的亲和力很低，不能迅速水解代谢进入血中的琥珀胆碱所致。2020/2/1218丁酰胆碱酯酶具有缄默或非典型BChE的个体在应用氯普鲁卡因（chloroprocaine）或普鲁卡因（procaine）时皮肤麻醉或硬膜外麻醉的作用时间明显延长甚至出现毒性反应。BChE是血清中唯一水解海洛因的酶。海洛因在一具缄默BChE的个体血清中根本不水解。具有BChE遗传变异的个体可能对海洛因敏感2020/2/1219N-乙酰化转移酶多态性N-乙酰化转移酶（N-acetyltransferase,NAT）在人体内，有两种：NAT1和NAT2。NAT1主要分布在红细胞和淋巴细胞中，而NAT2主要分布在肝组织中它能呈多态性催化20多种肼类化合物和具有致癌性的芳香胺或杂环胺类化合物在人体内的II相代谢反应（氮位的乙酰化）2020/2/1220N-乙酰化转移酶多态性在过去的30年中，可将人群划分为三类慢型乙酰化代谢者；快型乙酰化代谢者；中间型乙酰化代谢者NAT2主要呈多态性代谢异烟肼、普鲁卡因胺、肼屈嗪、氨苯酚、苯乙肼和氯硝西泮等。多态性存在，影响着药物的疗效和不良反应N-乙酰化转移酶多态性2020/2/1222甲基转移酶甲基转移酶（methyltransferase）催化甲基结合反应COMT（儿茶酚-O-甲基转移酶）TPMT（硫嘌呤甲基转移酶）2020/2/1223COMT遗传多态性COMT的遗传多态性在儿茶酚类药物甲基化代谢的个体差异中具有重要意义O-甲基化是左旋多巴在体内的主要代谢途径，COMT的底物还有多巴胺、去甲肾上腺素、肾上腺素、甲基多巴等COMT活性表现出常染色体共显性遗传特征，其遗传多态性是由COMT基因发生单碱基突变引起COMT的遗传多态性与疾病的关系（如情感性障碍、精神分裂症、帕金森氏病及乳腺癌等）2020/2/1224TPMT遗传多态性催化S-甲基化反应硫嘌呤甲基转移酶（TPMT）在抗肿瘤及抗免疫药物6-巯基嘌呤（6-MP）、咪唑硫嘌呤和6-硫鸟嘌呤（6-TG）的体内代谢中起重要作用其活性水平与药物效应及毒副作用密切相关，这导致部分病人对硫嘌呤类药物不耐受遗传所致的TPMT缺陷病人在使用常规剂量的6-MP、咪唑硫嘌呤和6-TG时，具有产生严重造血系统毒性的高度危险性。常需减量（1/10常量）2020/2/1225尿苷二磷酸-葡萄醛酸转移酶尿苷二磷酸-葡萄醛酸转移酶（UDPGTs）是参与人体药物代谢Ⅱ相结合反应的一种药物代谢酶它可以催化药物、类固醇和甲状腺激素的葡萄糖醛酸化，促使脑内糖酯的生物合成；同时还参与胆红素、短链脂肪酸、胆汁酸等内源性化合物的生物代谢现已纯化出2种UDPGT，其活性的个体差异与年龄、性别、食物、疾病、环境物质的接触以及遗传背景等有关2020/2/1226Gilbert综合征是一种遗传性、较常见的、良性非结合高胆红素血症Crigler-Najjar综合征是一种罕见的常染色体隐性遗传疾病，分为两型，分别引起新生儿非结合高胆红素血症，核黄疸以及慢性高胆红素血症。两者都与遗传变异而导致UDPGT酶表达量减少有关UDPGT多态性2020/2/1227一些经葡萄糖醛酸化反应代谢的药物，如甲苯磺丁脲、利福霉素、交沙霉素和对乙酰氨基酚等的体内清除率在Gilhbert综合征患者中降低。治疗多种实体瘤的依立替康(Irinotecan)，在体内需要由羧酸酯酶转化为有活性的SN-38而显示活性。患者对依立替康反应的个体差异与UGT1A1的遗传多态性有关。UTG1A1表达减少可使SN-38葡萄糖醛酸化水平降低而蓄积，产生腹泻和白细胞减少症。UDPGT多态性2020/2/1228转运蛋白的遗传多态性对药物分布的影响血浆蛋白（包括转运蛋白）的遗传多态性可导致其与药物或其他血浆中物质的结合改变，进而影响游离血药浓度和药物的分布。细胞膜上转运蛋白，介导溶质的摄人和泵出细胞，这种膜区域专特性表达方式有利于细胞间的定向转运。它的遗传多态性也是影响药物分布的重要因素。2020/2/1229白蛋白白蛋白是血浆中最重要的蛋白质。白蛋白与药物结合表现出结合力小，容量大，不易饱和严重的肝肾疾病导致低白蛋白血症时，也可以引起血浆蛋白结合的改变，特别是一些主要与白蛋白结合，而结合率高的药物。2020/2/1230白蛋白现已发现白蛋白至少有24种不同的变异型，多数变异型在电泳迁移时，比正常白蛋白更接近阳极白蛋白变异按常染色体共显性方式遗传，一般来说，这种变异是无症状的，其总白蛋白含量正常2020/2/1231华法林、地西泮、水杨酸是与白蛋白结合率高，但对变异白蛋白的结合亲和力改变是不同的变异型AlbCanterbury和AlbParklands与法华林、水杨酸、地西泮的亲和力比正常白蛋白显著降低变异型AlbVerona和药物结合与正常白蛋白(Alb-A)相似摘自MolPharmacol1990,37(2):238-42白蛋白2020/2/1232华法林、地西泮、水杨酸是与白蛋白结合率高，但对变异白蛋白的结合亲和力改变是不同的水杨酸与变异型AlbNiigata的亲和力低AlbRoma和水杨酸、地西泮的结合与Alb-A相比中等程度降低在313-365位可能是这些配基的结合部位，而水杨酸主要是结合于269位摘自MolPharmacol1990,37(2):238-42白蛋白2020/2/1233白蛋白A1bFDH导致家