第11章药物制剂新技术

第十一章药物制剂新技术1、掌握固体分散技术，包合技术，微型包囊技术的含义、特点和应用。2、掌握纳米乳、亚纳米乳、纳米囊及纳米球的制备技术3、掌握脂质体的制备技术概述药物制剂新技术包合技术既能提高药物的水溶性，又能增加药物稳定性微囊技术，提高药物稳定性，减少复方配伍禁忌，延长药物作用时间固体分散技术使药物具有高效、速效、长效或肠内作用。新技术在中药药剂学应用包合技术和微囊化技术常用于挥发性或油状成分的制备，使其固体化，掩盖不良气味。固体分散体技术使药物高度分散在载体中，达到不同给药要求。第一节固体分散技术含义（soliddispersion）：是指药物与载体混合制成的高度分散的固体分散物。这种固体分散在固体中的技术称为固体分散技术。特点：提高难溶性药物的溶出速率和溶解度，作为中间体，制备速效、缓释和肠溶制剂降低毒副作用固体分散体常用载体水溶性:PEG类使药物呈分子状态分散，阻止药物聚集PVP类较强的抑晶作用，易吸湿而析出药物结晶表面活性剂类载药大，抑晶。常用伯络沙姆-188，可用于静脉有机酸类不适于对酸敏感的药物糖类与醇类难溶性：EC、含季铵基团的聚丙烯酸树脂类、脂质类肠溶性：纤维素类、聚丙烯酸树脂类固体分散技术类型按分散状态分：①低共熔混合物②固态溶液③共沉淀物简单低共熔混合物:药物+载体固化药物以超结晶状态分散于载体中熔融骤冷如：20%氯霉素+80%尿素固体分散体，溶出速率快4倍固态溶液：药物+载体药物以分子状态分散于载体如:水杨酸+PEG4000,6000药物溶液共沉淀物:药物+载体共沉淀无定形物如:双缺失碳酯+PVP共沉淀物适当比例混合1：8固体分散体的类型因不同载体材料不同而不同联苯双酯+尿素简单的低共融混合物联苯双酯+PVP无定形粉末共沉淀物联苯双酯+PEG6000分子和微晶分散固体分散技术四、常用的固体分散技术1.熔融法载体加热熔融+药物混合骤冷固化固体分散体适合熔点低不溶于有机溶剂的载体（多个晶核迅速形成）2.溶剂法（共沉淀法）载体+药物+有机溶媒溶解除去溶媒共沉淀的固体分散体适合对热不稳定或挥发性药物。载体材料溶于水或多种有机溶剂、熔点高、对热不稳定的）PEG、枸橼酸、糖类PVP、半乳糖、甘露醇熔融法适于对热稳定的药物和载体如PEG、糖类溶剂法适于对热不稳定的药物和载体如PVP、甘露醇等药物载体溶解有机溶剂蒸干溶剂共沉淀物药物载体熔融混匀急剧冷却固化低共熔体3.溶剂-熔融法药物+溶剂溶解+熔融的载体混合骤冷固化小剂量液体药物，适合熔融法的载体材料均可4.溶剂-喷雾（冷冻）干燥法药物+载体+溶剂溶解(冷冻)喷雾干燥5.研磨法药物+载体研磨固体分散体6.双螺旋挤压法速释和缓释原理1、速效原理药物的分散状态：(1)分子状态分散(2)胶体、无定型、微晶药物溶出速度：分子状态分散胶体、无定型微晶载体材料对药物溶出的促进作用(1)载体材料提高药物的可润湿性可溶性载体PVP、PEG(2)载体材料保证了药物的高度分散性(3)载体材料对药物有抑晶性2、缓释原理疏水性、脂质类载体材料形成网状骨架结构减缓药物溶出和释放（五）固体分散体的物象鉴定1.溶解度及溶出速率；2.热分析法；3.X射线衍射法；4.红外光谱法；5.核磁共振法环糊精包合技术包合技术：将一种分子包嵌于另一分子的分子空穴结构内，形成包合物（inclusioncompound）的技术。主分子——包合材料客分子——药物溶解度、稳定性、生物利用度提高，刺激性、毒副作用降低液体药物粉末化，不良气味被掩盖释放速率可调节包合物包合材料1.环糊精（CD）系淀粉用嗜碱性芽孢杆菌经培养得到的环糊精葡聚糖转位酶作用后形成的产物。环状中空圆筒型,两端和外部为亲水性，筒内为疏水性。常见α、β、γ三型。β-CD最常用。β-CD特点：分散好，易吸收；释药慢，副反应低；无蓄积，无毒。环糊精衍生物水溶性衍生物甲基、葡萄糖基等提高难溶性药物的溶解和吸收。疏水性衍生物乙基适宜水溶性药物包合过程与药物释放形成过程与主分子和客分子的立体结构和二者的极性有机药物要符合下列条之一：原子数5；稠环数5；MW＝100～400；熔点250℃溶解度10g/L件释放符合竞争性置换或缓慢释放包合物制备β-CD包合物的制备饱和水溶液法可溶性药物、水难溶性药物和水难溶性液体研磨法冷冻干燥法喷雾干燥法超声波法环糊精包合技术及其应用常用的制备方法1.饱和水溶液法（重结晶或共沉淀法）CYD饱和水溶液客分子药物包合物有机溶媒处理难溶性药物用有机溶媒溶解水中溶解大药物用有机溶媒析出3.冷冻干燥法遇热不稳定药物4.喷雾干燥法难溶性、疏水性药物药物CYD水溶液包合物研磨2.研磨法：β－CYD＋水（1：2-5）—研匀＋药物—研磨成糊状—低温干燥—有机溶剂洗净—干燥。2.超声波法药物CYD饱和水溶液超声处理包合物热分析法、薄层色谱法、紫外分光光度法。溶出速率法β-CD包合物的验证内容：是否形成包合物，包合物是否稳定，溶解性如何，包合率，回收率等。方法：X射线衍射法、红外光谱法核磁共振法荧光光谱法圆二色谱法包合物的验证方法药物环糊精包和物衍射峰的变化判断1.x–射线衍射法2.热分析法（常用方法）差示扫描量热法（DSC）差示热分析（DTA）：试样发生某些物理或化学变化时，放热或吸热。试样温度暂时升高或降低。3.薄层色谱法主要测定挥发油的包合物挥发油斑点展开溶剂系统挥发油包合物无斑点展开溶剂系统4.荧光、紫外分光光度、红外和核磁法比较药物包合前后在吸收区的特征吸收峰变化峰降低峰位移峰消失第三节微囊与微球制备技术微型包囊技术（microcapsulation）：简称微囊化，系利用天然的或合成的高分子材料作为囊膜，将固体或液体药物包裹而成药壳型的也可使药物溶解和（或）分散在高分子材料中，形成骨架型微小球状实体，称微囊微球特点和作用：掩盖不良气昧可提高稳定性防止药物在胃中失活或减少对胃的刺激将液体药物制成固体制剂减少复方配伍禁忌缓释或控释药物靶向作用将活细胞或生物活性物质包囊微型包囊技术囊材天然的：明胶、阿拉伯胶、海藻酸盐、壳聚糖、蛋白类半合成的：CMC-Na、CAP、EC、HPMC合成的：生物不降解和生物降解微囊的制备方法相分离-凝聚法：单复凝聚法、溶剂--非溶剂法、改变温度法、液中干燥法物理机械法喷雾干燥、喷雾凝结、流化床包衣、多孔离心、超临界流体法化学法界面缩聚法和辐射交联法1.在高分子材料溶液中加入凝聚剂以降低高分子的溶解度而凝聚成囊2.在液相中进行，囊心物与囊材在一定条件下形成新相析出，故称。3.带相反电荷的两种高分子材料作为复合材料，交联且与药物凝聚成囊4.不加凝聚剂，通过控制温度成囊，5.从乳状液中除去分散相中的挥发性溶剂以制备微囊,亦称乳化-溶剂挥发法6.在材料溶液中加入一种对材料不溶的溶剂（非溶剂），引起相分离而将药物包裹成囊的方法。微型包囊技术单凝聚相分离法复凝聚改变温度法液中干燥法溶剂-非溶剂微型包囊技术单凝聚法在高分子材料溶液中加入凝聚剂以降低高分子的溶解度而凝聚成囊的方法。基本原理：将药物分散于囊材的水溶液中，加入凝聚剂（强亲水性电解质Na2SO4或强亲水性非电解质如乙醇），使囊材凝聚包封于药物表面而形成凝聚囊。凝聚是可逆的，一旦解除凝聚条件（加水稀释），可解凝聚，因此可用来反复凝聚直至满意。固化后形成不可逆微囊。单凝聚法：药物+凝聚相+水微囊调pH药物+3%-5%明胶混悬液o/w型乳状液凝聚囊固化囊微囊500C稀醋酸调pH3.5-3.8Na2SO4凝聚剂冷却150C甲醛，NaOH调pH8-9水洗沉降囊稀释液冷却CAP微囊CAP40g+60℃水1600ml混悬液溶解液凝聚囊沉降囊600C10%NaOHpH9.7冷却100C30min醋酸10ml滤过O/W乳化剂20%Na2SO4450ml乳化剂10g油性药物+100ml液状石蜡沉降囊微囊水洗成囊条件1）凝聚系统的组成2）浓度（较高宜胶凝）和温度（升高也不易胶凝）3）药物与凝聚相的性质4）凝聚囊的流动性及其与水相间的界面张力5）交联固化pH8-9：R-NH2+HCHO+NH2-R→R-NH2-NH-R+H2O中性R-NH2+OHC-(CH2)-CHO+NH2-R→RN＝CH-NH(CH2)3-CH＝NR+2H2O药物难溶于水，也不要过分疏水使凝聚囊易于分散呈小球型影响成囊的因素凝聚剂的种类和pH：电解质中阴离子对胶凝起主要作用其中枸橼酸﹥酒石酸﹥硫酸﹥醋酸﹥氯化物﹥硝酸﹥溴化物﹥碘化物；阳离子随电荷的增高而增强；不同分子量的囊材用不同的pH。药物的性质药物与材料要有亲和力，增塑剂的影响减少微囊聚集、降低囊膜厚度，且与释药t1/2成反比。微型包囊技术复凝聚法：使用两种具有相反电荷的高分子材料为复合材料，在一定条件下，交联且与药物凝聚成囊的方法。适合难溶性药物的微囊化。机理：如明胶-阿拉伯胶为囊材，明胶是两性蛋白，pH低（4-4.5）时，数目多于，明胶带正电荷。而阿拉伯胶仅含负电荷。由于正负电荷相互吸引结合成为络合物，溶解度降低而凝聚成囊。加水稀释，甲醛交联固化，洗尽甲醛，即得。3NHCOO复凝聚法：药物+相反电荷的高分子材料+水+交联剂微囊明胶2.5%-5%+药物阿拉伯胶2.5%-5%混悬液o/w型乳状液凝聚囊固化囊微囊水洗稀释甲醛，pH8-9冷却醋酸pH4.0-5.050-550C混合K区凝聚区P区两相分离区H区溶液区A点10%明胶10%阿拉伯胶和80%水区说明凝聚除受pH、还受浓度的限制复合材料的有明胶与阿拉伯胶（或CMC或CAP），海藻酸与白蛋白、白蛋白与阿拉伯胶药物表面应能为囊材凝聚物所润湿。保持一定的流动性，如控制温度或加水稀释等。复乳包囊法是一种水溶液的液滴分散于有机相中，形成乳剂（W/O），此乳剂再与水相制成复乳（W/O/W），此乳滴中的有机相经常压（或减压）加热或透析除去，得到自由流动的干燥粉末状微囊。溶剂－非溶剂法：在材料溶液中加入一种对材料不溶的溶剂（非溶剂），引起相分离而将药物包裹成囊的方法。改变温度法不加凝聚剂，通过控制温度成囊，但需使用稳定剂改善微囊的粘连液中干燥法干燥工艺（过程）：溶剂萃取和溶剂蒸发过程操作法：连续、间歇干燥法和复乳干燥法物理机械法喷雾干燥法可用于固态或液态药物（最常用喷雾凝结法药物分散于熔融的材料中，喷于冷气流中凝聚而成囊。流化床包衣法喷液以雾状沉积在粒子表面被干燥形成薄膜而成微囊。锅包衣法多孔离心法超临界流体法化学法界面缩聚法分散相(水相)与连续相(有机相)的界面发生单体的缩聚反应而成囊.如乙二胺和碱与环乙烷/氯仿生成聚酰胺为囊材。辐射交联法将明胶或PVP在乳化状态下，经γ射线照射发生交联，再处理制得粉末状微囊。如门冬酰胺酶明胶微囊的制备四、微球的制备微球：药物与高分子材料制成基质骨架的球形或类球形实体，溶解或分散于实体中形成的微小球状实体。粒径为1～250m。明胶微球乳化交联法白蛋白微球液中干燥法和喷雾干燥法淀粉微球淀粉水解再经乳化聚合制得聚酯类微球液中干燥法磁性微球Fe2++2Fe3++8OH-Fe3O4+4H2O影响粒径的因素药物的粒径载体材料的用量制备方法制备温度附加剂的浓度材料相的黏度应提供粒径平均值及其分布数据或图形。此外，可用跨距，越小分布越均匀多分散指数（PDI）通常在0.1-0.5之间，越小越均匀。激光粒度分析仪：“一致性”即指PDI0.50.10.9/DD-D）（跨距dSDPDI聚合物胶束、纳米乳与亚微乳制备技术聚合物胶束由合成的两亲性嵌段共聚物在水中自组装形成的一种热力学稳定胶体溶液纳米乳粒径为10~100nm的乳滴分散在另一种液体介质形成的热力学稳定的胶体溶液，外观透明或半透明，性质稳定。亚微乳乳滴粒