第15讲抗恶性肿瘤药

第15讲抗恶性肿瘤药AntineoplasticDrugs一、概述（了解）二、肿瘤细胞生物学与药物作用的关系（了解）三、药物分类、抗药性、常见不良反应（熟悉）四、常用抗肿瘤药（掌握）五、抗肿瘤新药（了解）六、抗肿瘤药应用的基本原则（掌握）七、小结肿瘤的发生及影响因素：癌是恶性肿瘤:是细胞增殖和分化的控制失调的疾病癌症的发生与很多因素有关：如性别、年龄、种族、遗传因素以及环境致癌因素，甚至生活习惯都可能成为致癌因素（口腔癌在东南亚发病率高与嚼槟榔子的习惯有关）。癌症对人类健康的危害及对策：据世界卫生统计，世界每年原发性癌症患者达590万人之多，而每年死于癌症者约有430万人。癌在人类三大死因中居第二位（心脏病、癌、突发事故）。控制癌症仍是医学界的一大难题癌症的治疗：手术治疗（Surgerytherapy）介入治疗(Interventionaltreatment)放疗（Radiotherapy）化疗（Chemotherapy）中医治疗（herbtherapy)免疫治疗（Immunotherapy）基因治疗（Genetherapy）血管生成抑制剂（Angiogenesisinhibitors)生物反应调节剂（干扰素，促细胞生长因子）新方向生物治疗化疗适应证•造血系统恶性肿瘤：白血病、多发性骨髓瘤、恶性淋巴瘤•某些化疗效果好的实体瘤：皮肤癌、绒癌、恶性葡萄胎、睾丸癌、小细胞肺癌•实体瘤术后或放疗后的巩固治疗，或有复发和播散者•实体瘤已有广泛转移，不适于手术或放疗者化疗的两大障碍•毒性反应•耐药性S期G1期G2期M期G0期C无增殖力C凋亡增殖细胞群(肿瘤增大,药物敏感)非增殖细胞群(药物不敏感,肿瘤复发根源)细胞周期与肿瘤发生、转移、药物作用位点P53周期素/cdks(+)(-)肿瘤的生长,低分化,侵袭,转移原癌基因/端粒酶高表达，抑癌基因失活增殖凋亡,分化抑制有丝分裂DNA合成检查点1肿瘤组织中的细胞群：生长比率（GrowthFactor，GF）增长迅速的肿瘤（如急性白血病）GF值较大，近于1，对药物最敏感，疗效也好；增长慢的肿瘤（如多数实体瘤）GF值较小0.5~0.01，对药物敏感性低，化疗效果差。而同一肿瘤早期GF值较大，疗效也较好。S期G1期G2期M期周期非特异性药烷化剂抗生素等周期特异性药抗代谢药长春新碱、紫杉醇、鬼臼乙叉苷等G0期C一、按细胞周期分：氮芥、环磷酰胺白消安顺铂博莱霉素、丝裂霉素羟基脲、喜树碱阿糖胞苷甲氨喋呤巯基嘌呤5-FU药物分类特点：快强；剂量依赖性特点：慢弱；时间依赖性二、按生化机制分：n干扰核酸生物合成n干扰蛋白质合成与功能n嵌入DNA干扰转录过程n影响DNA结构与功能n影响激素平衡药物分类药物分类n固有性耐药：某些肿瘤细胞可能天然对药物耐药。n获得性耐药：肿瘤细胞经过化疗药物的细胞毒性作用，尤其是长期小剂量给药后获得的耐药性（特异性酶的去除，外排泵蛋白的过度表达，P53缺失等）n多药耐药性：恶性肿瘤细胞在接触一种抗癌药后，产生了对多种结构不同、作用机制各异的其他抗癌药的耐药性。n尽量采用联合、最大剂量、最短疗程用药。耐药性（resistance）1、骨髓抑制：是最常见的严重的不良反应，其中无明显抑制作用的有长春新碱、博莱霉素。2、胃肠道反应：恶心、厌食等3、皮肤粘膜损伤、脱发4、伤口不愈合，儿童生长抑制，不育5、肝肾损伤、心脏毒性、致畸、致癌。常见不良反应一、烷化剂•特点：化学性质高度活泼，具有一或两个烷基。•作用机制：与DNA或蛋白质分子中亲核基团（氨基、羧基、羟基、磷酸基）起烷化反应交叉联结或脱嘌呤DNA链断裂或复制时碱基配对错码(AT→GC)DNA结构和功能损害/细胞死亡(周期非特异性药），骨髓，肠上皮敏感。常用药（1）氮芥类环磷酰胺(cyclophosphamide,CTX)：P450醛磷酰胺磷酰胺氮芥；广谱、安全（CI大）、有免疫抑制作用；主要用于恶性淋巴瘤、多发骨髓瘤、急淋、蕈样真菌病；亦用于肺癌、乳腺癌、绒癌、卵巢癌、神经母细胞瘤、前列腺癌；不良反应轻，骨髓抑制，脱发，三致作用，化学性膀胱炎（多饮水/补液+巯乙磺酸钠可缓解）。氮芥(chlormethine,HN2)：恶性淋巴瘤,癌性胸膜/心包/腹腔积液；对卵巢癌,绒癌,精原C癌,鼻咽癌有一定效果.有消化道反应,骨髓抑制,接触药物易坏死,不能PO/IH/IM,只能IV/腔内注射,高效、速效。（2）乙撑亚胺类塞替哌(Thiotepa,TSPA)：较广谱；乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌、肝癌；局部刺激性小，可注射和腔内给药。（3）甲烷磺酸酯类白消安(busulfan;马利兰myleran)：抑制粒Ｃ血小板红C,用于慢粒、原发性血小板增多症、真性红细胞增多症；久用可致骨髓抑制、肺纤维化（马利兰肺）、闭经、睾丸萎缩。（5）铂类：顺铂(cisplatin,DDP)卡铂(carboplatin)Pt2+与碱基（G、A、C）交叉联结；抑制DNA合成。作用强、持久，为周期非特异性药，主要治疗睾丸肿瘤、卵巢癌；对膀胱癌、宫颈癌、非小C肺癌、头颈部癌、骨髓癌、胃癌有一定疗效；顺铂有明显肾毒性和耳毒性，卡铂骨髓抑制强，耳肾毒性轻。（4）亚硝脲类卡莫司汀(carmustine卡氮介)、洛莫司汀(lomustine)、司莫司汀(semustine)：脂溶性高，易透过BBB；用于脑瘤、恶性肿瘤脑转移、何杰金病、黑色素瘤、胃肠道肿瘤。累积性骨髓抑制、肺纤维化、肝肾损害、视神经炎、胃肠反应、色素沉着，司莫司汀毒性较低。常用药二、影响核酸生物合成的药物（抗代谢药）药物化学结构与叶酸、嘌呤、嘧啶相似，嵌入DNA，合成无效核酸，为周期特异性药物，主要用在S期。甲氨蝶呤5-fu巯嘌呤羟基脲阿糖胞苷（3）嘌呤核苷酸合成抑制剂巯嘌呤（mercaptopurine)主要用于急淋，对绒癌、恶葡胎有一定疗效，可用于肾病S、红斑狼疮S、器官移植（免疫抑制），主要毒性为骨髓抑制，可有脱发、致畸。（2）胸苷酸合成酶抑制剂5-氟尿嘧啶（fluorouracil,5-FU）：主要用于乳腺癌及胃肠肿瘤手术后治疗,也用于消化道癌、乳腺癌、头颈部、肝、泌尿系、胰腺的恶性肿瘤非手术的姑息治疗。不良反应主要为骨髓及胃肠毒性。（1）二氢叶酸还原酶抑制剂甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）用于儿童急性白血病、绒癌。恶性葡萄胎、卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌、睾丸癌敏感；同种骨髓移植、器官移植、牛皮癣、类风湿关节炎等。不良反应主要为骨髓抑制、胃肠上皮毒性，其它有脱发、间质肺炎、肾毒性、致畸。（4）腺苷脱氨酶抑制剂喷司他丁(pentostatin):毛细胞（小B细胞）白血病特效药，还用于T-细胞淋巴瘤、慢淋、慢性髓细胞性白血病、非何杰金病、朗罕细胞瘤。骨髓抑制、中枢毒性常见，其它有胃肠反应、肝肾毒性。（5）核苷酸还原酶抑制剂羟基脲（hydroxyurea）：用于慢粒白、真性红细胞增多症、原发性血小板增多、头颈癌、卵巢癌。致骨髓抑制、胃肠反应、其它有皮肤肾肺中枢毒性。（6）DNA多聚酶抑制剂阿糖胞苷（cytaraabine）：急非淋（急粒、单核细胞白血病）首选，联合应用于非何杰金淋巴肉瘤，急淋复发。主要致骨髓抑制，尚有胃肠反应、口腔溃疡、静脉炎及肝毒性。（1）长春碱(vinblatine)和长春新碱(vincristine)：微管蛋白活性抑制药影响微管装配和纺锤丝形成有丝分裂停止(M期)长春碱：+顺铂+博来霉素→播散性非精原细胞睾丸癌首选，还用于急性白血病、恶性淋巴瘤、绒癌、神经母细胞瘤等。骨髓抑制、外周神经炎。长春新碱：急淋、何杰金病。神经毒性严重。长春瑞滨：非小细胞肺癌常用药三、天然产物及衍生物（2）紫杉醇(paclitaxel)：卵巢癌、乳腺癌的一线药，其它可用于肺癌、食道癌、膀胱癌、关颈癌、黑色素瘤、结肠癌；骨髓抑制、神经毒性、心脏毒性。（4）喜树碱(camptothecine)和羟喜树碱拓朴异构酶（I或II）抑制药，主要用于胃肠癌、绒癌、肝癌、头颈部癌、急慢粒、膀胱癌、卵巢癌、肺癌。致泌尿道反应。（3）三尖杉酯碱(harringtonine)和高-(homo-)：抑制蛋白质合成起始阶段，使核蛋白体分解，释出新生肽链，抑制有丝分裂；急粒、急单（急非淋）、也用于恶性淋巴瘤、真性红细胞增多、肺癌、绒癌、恶葡胎。骨髓抑制明显，少数有心肌损害。（5）鬼臼毒乙叉苷(etoposide，依托泊苷)鬼臼毒噻吩苷(teniposide，替尼泊苷)：抑制拓朴异构酶II；对S和G２期敏感；用于睾丸癌、何杰金病、大细胞淋巴瘤、膀胱癌、肝癌、急非淋。致骨髓抑制、胃肠反应、脱发，偶有中毒性肝炎。（6）放线菌素D(dactinomycin)：嵌入DNA，干扰转录，属周期非特异性药，为已知最强的抗癌药之一，对何杰金病、绒癌、肾母细胞瘤疗效好；对睾丸癌、横纹肌肉瘤、骨肉瘤、神经母细胞瘤缓解。可致骨髓抑制、胃肠反应、接触部位炎症。（7）丝裂霉素(mitomycin)：含有乙撑亚胺和氨甲酰酯基，具有烷化作用，广谱；主要用于实体瘤（消化系统癌症、肺癌、子宫颈癌、乳腺癌），致持久的骨髓抑制、胃肠反应、皮炎、溶血性尿毒症，因毒性大，已被取代。（8）博来霉素(bleomycin)：含多种糖肽的复合抗生素；在A-T配对处与DNA结合DNA链断裂复制受阻；对鳞状上皮癌、恶性淋巴瘤、睾丸癌有好疗效；肺毒性重、皮肤粘膜毒性明显、骨髓抑制轻。（9）柔红霉素(daunorubicin)用于急淋，心脏毒性特有，骨髓抑制、胃肠反应。（10）多柔比星(doxorubicin阿霉素):作用强于柔红霉素，用于急慢性白血病、恶性淋巴瘤、实体瘤，骨髓抑制和心脏毒性。（11）普卡霉素(plicamycin)：降低血钙；睾丸胚胎瘤，骨髓抑制和肾功能损害明显。补充或拮抗调节平衡•糖皮质激素：急淋、恶性淋巴瘤、慢淋•雌激素：前列腺癌、绝经后7年以上的晚期乳癌有转移者。•雄激素：晚期乳癌、绝经期前后5年内的病人及有骨转移的较好•孕激素：子宫内膜癌、乳癌、绝经期后不久/雌H无效的晚期乳癌而有组织转移者/肾癌。•他莫昔芬(tamoxifen)：晚期播散性乳腺癌，是停经后晚期乳癌的首选药；对晚期卵巢癌、宫体癌有效。常用药四、调节体内激素平衡的药物•门冬酰胺酶(asparaginase)：影响氨基酸供应，只用于急淋（合用），有过敏反应、精神症状。•维甲酸（tretinoin):+柔红霉素→急性早幼粒白血病，可致皮肤干燥、肝毒性、骨痛、视黄酸综合征。•三氧化二砷：慢性髓性白血病，致高血糖、肝毒性、心脏毒性。•沙利度胺(thalidomide)雷利度胺lenalidomide：多发性骨髓瘤，致外周感觉神经病变（麻、肌肉痛性痉挛、锥体外系症状等）生物反应调节剂:干扰素,IL,TNF,GM-CSF常用药五、其它类:免疫治疗：（如干扰素、IL,TNF,GM-CSF、Gleevec）基因治疗：（微小转移灶/复发）新生血管生成抑制药：肿瘤生物治疗药蛋白酪氨酸激酶抑制剂：伊马替尼(imatinib)：用于慢性髓细胞性白血病、胃肠基质瘤，急非淋，小细胞肺癌，胶质母细胞瘤。致胃肠反应、水肿、肌肉抽痛、中性粒↓、肝毒性。吉非替尼(gefitinib)埃罗替尼(eriotinib)：晚期/转移的非小细胞肺癌单克隆抗体：曲妥珠单抗(herceptin)：抗磷酸化作用，下调HER2/neu基因表达，用于HER2过度表达的转移性乳腺癌。易致胸痛、肌痛、心衰。利妥昔单抗(rituximab)：攻击CD20的靶向治疗药复发/耐药的滤泡中央型淋巴瘤；CD20阳性弥漫大B细胞性非何杰金淋巴瘤。易致流感样反应，潮红，血管神经性水肿，皮疹等。VEGF抑制剂：贝伐单抗(bevacizumab)：用于转移性结肠癌，易致高血压、出血、蛋白尿，心脏毒性。肿瘤细胞诱导分化药（如维A酸）肿瘤细胞凋亡诱导药（三氧化二砷）抗肿瘤侵袭及转移药肿瘤耐药性逆转药纳米药物（抗体包衣、高分子包裹、磁性）五、抗肿瘤药应用基本原则给药方法选择1、大剂量间隙给药周期非特异性药物（浓度依赖性