施焕中 ANCA相关肺疾病

抗中性粒细胞胞浆抗体（AntiNeutrophilCytoplasmicAntibody，ANCA）相关性肺疾病首都医科大学附属北京朝阳医院北京呼吸疾病研究所施焕中Contents抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）ANCA相关肺小血管炎ANCA相关其他肺脏疾病抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）1982年，Davies等在一组寡免疫新月体形成肾小球肾炎患者中发现一种“抗中性粒细胞抗体”，随着疾病的缓解和复发而消失或出现。进一步的研究认定抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）与WG(现名“肉芽肿性血管炎”)等血管炎的发病及其活动性密切相关。随后ANCA的2种主要抗原被发现，即髓过氧化物酶（myeloperoxidase,MPO）和蛋白酶3（proteinase3,PR3）。抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）检测：间接免疫荧光法(IF)/ELASA胞浆型（C-ANCA）:PR3(ELASA)非典型胞浆型（C-ANCA）:其他(ELASA)核周型（P-ANCA）:MPO(ELASA)非典型（Atypical-ANCA）:PR3orMPO(ELASA)Savigeetal.KidneyInternational,Vol.57(2000),pp.846–862Contents抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）ANCA相关肺小血管炎ANCA相关其他肺脏疾病系统性血管炎血管炎是一组指以血管壁炎症和纤维素样坏死为病理特征的一组系统性疾病。血管炎可累及从主动脉弓到皮肤毛细血管的各种血管。40岁女性，主因咳嗽咳痰1年，胸痛3个月，气短1个月入院系统性血管炎局部症状疼痛跛行血管杂音脉搏减弱或消失血压下降出血（因主要受累器官不同而异）系统症状发热乏力不适食欲下降和体重下降等等炎症反应缺血2012年，CHCC系统性血管炎分类按受累血管大小分类大血管Takayasu动脉炎巨细胞（颞）动脉炎中血管结节性多动脉炎川崎病小血管ANCA相关血管炎(AAV)显微镜下多血管炎肉芽肿性多血管炎（GPA）嗜酸细胞性肉芽肿性多血管炎(EGPA)免疫复合物相关小血管炎抗肾小球基底膜抗体病冷球蛋白血症性血管炎IgA血管炎(IgAV)低补体血症性荨麻疹性血管炎（HUV）2012年，CHCC系统性血管炎分类其他类型的血管炎变异性血管炎（VVV）白塞病科根综合征（CS）单一器官的血管炎（SOV）皮肤白细胞破碎性血管炎皮肤动脉炎原发性中枢神经系统血管炎孤立的主动脉炎与系统性疾病相关的血管炎系统性红斑狼疮类风湿性关节炎与其他疾病相关的血管炎HCV相关冷球蛋白血管炎HBV相关血管炎梅毒相关主动脉炎药物相关免疫复合物血管炎药物相关ANCA相关血管炎肿瘤相关血管炎原发性系统性血管炎分类原发性系统性血管炎中等大小血管的血管炎结节性动脉炎川崎病大血管的血管炎巨细胞动脉炎大动脉炎小血管的血管炎ANCA相关血管炎显微镜下多血管炎（MPA）肉芽肿性多血管炎（GPA）嗜酸细胞性肉芽肿性多血管炎(EGPA)非ANCA相关血管炎抗肾小球基底膜抗体病冷球蛋白血症性血管炎IgA血管炎(IgAV)低补体血症性荨麻疹性血管炎（HUV）变异性血管炎白塞病科根综合征（CS）单一器官的血管炎皮肤动脉炎孤立的主动脉炎(等）ANCA相关血管炎血管炎哮喘肉芽肿血管炎哮喘肉芽肿嗜酸细胞增多症哮喘肉芽肿显微镜下多血管炎MPA韦格纳肉芽肿WG陈-施氏综合征CSS显微镜下多血管炎MPA肉芽肿性多血管炎GPA嗜酸细胞性肉芽肿性多血管炎EGPA肺血管炎指以肺脏受累为主要表现的血管炎，其中最主要的类型为ANCA相关血管炎。显微镜下多血管炎（MPA）中老年，以男性多见；具有上述起病的前驱症状；肾脏损害表现：蛋白尿、血尿或(及)急进性肾功能不全等；伴有肺部或肺肾综合征的临床表现；伴有胃肠道、心脏、眼、耳、关节等全身各器官受累表现；ANCA阳性；肾、肺活检有助于诊断。本病诊断尚无统一标准，如出现系统性损害并有肺部受累、肾脏受累及出现可触及的紫癜应考虑MPA的诊断，尤其是还有MPO-ANCA阳性者。肾活检及皮肤或其他内脏活检有利于MPA的诊断。部分患者需除外感染性心内膜炎。确定诊断之前，需与结节性多动脉炎和肉芽肿性多血管炎相鉴别。显微镜下多血管炎（MPA）MPO-ANCA参与MPA的发病。C.G.M.Kallenberg.JournalofAutoimmunity48-49(2014)90e93.肉芽肿性多血管炎（GPA）1990年ACR的诊断标准：符合2条或2条以上时可诊断诊断的敏感性和特异性分别为88．2％和92．0％。本病早期诊断至关重要，对有以下情况者应反复进行活组织检查：不明原因的发热伴有呼吸道症状；慢性鼻炎及副鼻窦炎，经检查有黏膜糜烂或肉芽组织增生；眼、口腔黏膜有溃疡、坏死或肉芽肿；肺内有可变性结节状阴影或空洞；皮肤有紫癜、结节、坏死和溃疡等。肉芽肿性多血管炎一例姓名:吕某某性别:男性年龄:56岁籍贯:山东职业:保洁人员住院日期:2014-06-16主诉：“间断咯血1月，气短10余天”肉芽肿性多血管炎一例入院前1月，患者无明显诱因出现咯血，每日约3-4次，每次约10ml，色暗红，伴有眼部充血，视物不清。于“当地医院”诊断为虹膜炎，并给予相应治疗（具体不详）。后患者仍有咯血症状，性状同前，并出现气短，活动后加重，夜间可平卧，偶有畏寒，体温未测，就诊于**医院耳鼻喉科及眼科，考虑“急性喉炎、慢性咽炎”，给予依替沙星300mg、泼尼松30mg静点3天，未见明显好转。肉芽肿性多血管炎一例遂再次就诊于**医院呼吸科，考虑“肺部阴影、过敏性肺泡炎、咯血”，给予莫西沙星0.4g、甲强龙40mg治疗2天，患者仍有间断咯血，伴气短，为进一步诊治收入我院。患者自发病以来，饮食差，无头晕、呕吐，大便正常，小便量可，颜色较深。肉芽肿性多血管炎一例血常规：WBC9.65*109/L，N%80.5%，HGB85.0g/L，RBC2.86*1012/L，PLT409*109/L；尿常规（干化学）；尿红细胞250（++++）/ul，尿胆原4（++）mg/dl；（尿沉渣）红细胞计数128.1/ul，红细胞（高倍视野）23.1血气分析（未吸氧）：PH7.45，PaCO233mmHg,PaO253mHg生化：白蛋白25.4*109g/L，AST61U/L，ALT74U/L，LDH300U/L，TBIL28.10umol/L，DBIL15.60umol/L,BUN7.29mmol/L，Cr62.70umol/L；胸部CT：（2014-6-17）肉芽肿性多血管炎一例肉芽肿性多血管炎一例抗核抗体1:320抗ds-DNA抗体，抗-SmD1抗体，抗SSA、抗SSB抗体，抗-Scl70抗体，抗-Jo-1抗体阴性ANCA：髓过氧化物每（MPO）阴性，蛋白酶（PR3）581.97RU/ml阳性心磷脂抗体阴性类风湿因子91.10IU/ml，AKA、APF、CCP阴性肉芽肿性多血管炎一例动态红细胞沉降率：19mm/hC反应蛋白：14.70mg/d降钙素原：0.05ng/mlG试验T-SPOT、PPD试验肺炎支原体抗体IgM、衣原体抗体IgM痰病原学PCP肉芽肿性多血管炎一例先后予莫西沙星、头孢哌酮他唑巴坦、环丙沙星防治感染；予甲基琥珀酸钠1g冲击治疗3天，减量为240mg3天,同时予丙种球蛋白增强免疫，及行血浆置换清除免疫复合物；呼吸支持、对症治疗。但患者仍反复出现咯血症状，最终于入院后第10天死亡。AAV:早期明确诊断、及时治疗对改善预后至关重要！肉芽肿性多血管炎（GPA）2017年肉芽肿性多血管炎（GPA）分类标准（草案）：该标准用于已确定患有小血管炎的患者，为确定其是否患有GPA所设置。表现评分临床标准鼻腔血性分泌物、溃疡、鼻痂或鼻窦-鼻腔充血/不通畅+3分鼻息肉-4分听力丧失或下降+1分软骨受累+2分眼红或眼痛+1分实验室检查C-ANCA或PR3-ANCA阳性+5分嗜酸细胞技术≥1×109/L-3分胸部影像检查提示结节、包块或空洞形成+2分活检见到肉芽肿表现+3分以上9项评分总和≥5分的患者可以分类诊断为GPA。嗜酸细胞性肉芽肿性多血管炎（EGPA）1990年ACR的诊断标准：符合6项标准的4条或4条以上即可诊断。敏感度85%，特异度87.7%。哮喘：有哮喘史或在呼气时有弥漫性高音调啰音。血嗜酸性粒细胞增多，大于白细胞分类计数的10%。单发性或多发性神经病变：系统性血管炎所致的单神经病变，多发单神经变或多神经病变(即手套/袜套样分布)。非固定性肺内浸润：X线片上出现由系统性血管炎所致的迁移性或一过性肺浸润。鼻旁窦病变：有急性或慢性鼻旁窦疼痛或压痛史X线片上鼻旁窦模糊。血管外嗜酸粒细胞浸润：病理示动脉、微动脉、微静脉活检显示在血管外周有嗜酸粒细胞浸润。嗜酸细胞性肉芽肿性多血管炎（EGPA）2012CHCC,EGPA定义富嗜酸性粒细胞的坏死性肉芽肿性炎症，常常累及呼吸道。主要累及小到中等血管，常伴有支气管哮喘和血嗜酸性粒细胞增多；常见多发鼻息肉；当存在肾脏受累表现是ANCA多阳性；局限性EGPA仅累及上、下呼吸道；血管外常见肉芽肿和非肉芽肿性炎。ANCA与ANCA相关血管炎不同类型的ANCA在疾病中的表达Savigeetal.KidneyInternational,Vol.57(2000),pp.846–862ANCA相关血管炎不同类型的ANCA相关血管炎器官受累情况Savigeetal.KidneyInternational,Vol.57(2000),pp.846–862ANCA相关肺血管炎ANCA相关血管炎的主要肺部损害Savigeetal.KidneyInternational,Vol.57(2000),pp.846–862表现为“间质性肺疾病”的MPA一例61岁，男性，主诉“咳嗽7年，伴喘憋20天”入院表现为“间质性肺疾病”的MPA一例表现为“间质性肺疾病”的MPA一例表现为“间质性肺疾病”的MPA一例表现为“间质性肺疾病”的MPA一例表现为“间质性肺疾病”的MPA一例表现为“间质性肺疾病”的MPA一例血常规：WBC5.10×109/L,NE3.44×109/L,NE%67.4%,LY%21.4%,EO%1.2%,EO0.68×109/L,RBC2.60×1012/L,HGB87.0g/L,MCV、MCHC均正常，PLT95×109/L；尿常规：透明黄色。白细胞（-），尿红细胞250/ul（++++），尿蛋白25mg/dl（+）；尿蛋白酮体、胆红素、葡萄糖、尿胆原、亚硝酸盐阴性；酸碱度（PH）5.00，比重1.009；24小时尿蛋白定量：微量总蛋白20mg/24h尿，便常规：正常生化全项：尿素氮16.80mmol/L，肌酐324.70umol/L,白蛋白29.8g/L,肝功及其他未见明显异常。ANCA髓过氧化物酶（MPO）(+)141.08RU/ml(0--20)蛋白酶（PR3）（-）1.39RU/ml(0--20)表现为“间质性肺疾病”的MPA一例肾脏超声：双肾大小、形态未见异常，表面光滑，实质回声均匀，内未见明显异常回声。双肾盂未见明显扩张。肾脏活检免疫荧光：可见5个肾小球，IgA(-),IgG(-),IgM(++),C1q(-),C3(++),FRA(-),HBSAg(-),HBcAg(-),沿系膜区及毛细血管壁呈团块及颗粒样沉积。电镜结果：EM肾小球缺血性皱缩，未见电子致密物，肾小管及肾间质无特殊病变。电镜诊断：符合ANCA相关性小血管炎肾损伤，符合Ⅲ型新月体性肾小球肾炎。诊断：ANCA相关性小血管炎肾损伤。表现为“间质性肺疾病”AAV系统性血管炎可以“间质性肺改变”为主要表现，因此我们对间质性肺炎患者常规筛查ANCA，尤其是肾脏受累的患者。结缔组织病是间质性肺炎的重要继发原因，部分结缔组织病可伴有ANCA阳性，要注意和AAV相鉴别。合并肾脏损伤的患者，肾穿刺病理活检对诊断的确定很有意义。ANCA阳性的间