第18章药品质量标准的制定

第十八章药品质量标准的制定第一节概述一、制定药品质量标准的目的意义1、药品：药品是指用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机能，并规定有适应症、用法和用量的特殊的商品。2、目的：保障人民用药的安全和健康。3、意义：可以指导药品生产、提高药品质量、保证用药安全有效、促进对外贸易4、药品质量标准：国家对药品质量、规格及检验方法所做的技术规定.是药品生产、经营、使用、检验和药政管理部门共同遵循的法定依据.•质量标准体系•中国药典国家标准暂行标准(试生产)•局标准临床研究用标准(临床研究)•药品（新药研发）试行标准(正式生产初期)•标准地方标准整理后的品种•••企业使用非成熟(非法定)方法•标准标准规格高于法定标准•二、药品质量标准的分类及制订（一）法定的药品质量标准1、中华人民共和国药典ChP由卫生部药典委员会编撰，经国务院同意由卫生部颁布执行。2、中华人民共和国卫生部药品标准由卫生部药典委员会编撰，及颁布执行。（二）企业标准又称企业内部标准，企业内控标准。由药品生产企业自己制订，仅在本厂或本系统的管理上有约束力，属非法定标准。（三）临床研究用药品标准（新药）（四）暂行和试行药品标准（新药）（研究阶段）临床研究用药品标准1、2、3类4、5类（试生产）（正式生产）暂行药品标准试行药品标准部颁标准两年两年三、制定原则坚持质量第一，充分体现“安全有效、技术先进、经济合理、不断完善”的原则1、安全有效安全：毒副作用小，药品必备条件有效：疗效肯定2、先进性同一药品不同标准，取高标准3、针对性注射用药麻醉用药4、适用性反映新技术的应用和发展符合国情，便于推广＞内服用药＞外用药四、研究和制定药品质量标准的基础1.文献资料的查阅及整理系统查阅有关文献资料供研究及制订质量标准时参考2.对有关研究资料的了解五、药品质量标准制定工作的长期性1.质量标准将伴随产品终身。2.一个药品的质量标准仅在某一历史阶段有效，而不是固定不变。第二节药品质量标准的主要内容及要点药品质量标准的主要内容•名称•性状•鉴别•检查•含量测定乙酰唑胺YixianZuo’anAcetazolamideC4H6N4O3S2222.25NNSHNCH3OSH2NOO名称分子量结构式分子式本品为N-[5-（氨磺酰基）-1，3，4-噻二唑-2-基]乙酰胺。按干燥品计算，含C4H6N4O3S2应为98.0%~102.0%。【性状】本品为白色针状结晶或结晶性粉末；无臭，味微苦。本品在沸水中略溶，在水和乙醇中极微溶解，在氯仿和乙醚中几乎不溶；在氨溶液中易溶。熔点：本品的熔点（附录VIC）为256~261℃，熔融时同时分解。【鉴别】（1）（2）（3）【检查】【含量测定】【类别】碳酰酐酶抑制剂【贮藏】遮光，密封保存。【制剂】乙酰唑胺片一、名称我国药典委员会和《新药审批办法》对新药命名原则规定：1.药品的名称包括中文名、汉语拼音名和英文名三种。原则上按WHO编订的《国际非专有药名》（INN）命名的原则确定英文名和拉丁名，再译成中文正式品名。2.药品的名称应明确、简短、科学，不用代号、政治性名词、容易混同或夸大疗效的名称。避免采用可能给患者以暗示有关药理学、治疗学或病理学的药品名称.3.仿制药物的中文名称，可根据药物的具体情况，采用：音译如：Morphine吗啡意译音意合译如：Chloroquine氯喹4.对属于某一相同药效的药物命名，应该采用该类药物的词干以显示其与同类药物的关系。如：头孢氨苄、头孢唑啉、头孢尼西呋喃西林、呋喃妥因、呋喃唑酮5.对于一些化学结构不清楚或天然来源的药品，可以以该药品来源或化学分类来考虑。如：罂粟中提取的罂粟碱。6.复方制剂中含有2个或2个以上的药物成分，可以采用简缩法来命名。如：氨酚待因片7.制剂名称的命名应与原料药名称一致。如：乙酰水杨酸→阿司匹林乙酰水杨酸片→阿司匹林片8.避免采用有关解剖学、生理学、病理学、药理作用和治疗学给患者以暗示的药名。如：风湿灵、抗癌灵9.某些药物在使用上有不同要求时，名称也应作不同的规定。如：乙醚和麻醉乙醚通过灭菌者，应标明。如：灭菌结晶磺胺10.对沿用已久的药名，一般不轻易变动，如必须变动，应将原有名作为副名过渡，以免造成混乱。【性状】本品为白色针状结晶或结晶性粉末；无臭，味微苦。本品在沸水中略溶，在水和乙醇中极微溶解，在氯仿和乙醚中几乎不溶；在氨溶液中易溶。熔点本品的熔点（附录VIC）为256~261℃，熔融时同时分解。二、性状1、外观、嗅味（1）聚集状态：药物的聚集状态是多种多样的，一般以白色或类白色的结晶或结晶性粉末居多数。（2）色泽：药物的化学结构与它的色泽具有非常密切的关系。显色的原因是分子结构中具有不饱和碳链和不饱和碳环的高共体系，颜色的深浅又与N，S，O等杂原子在这些共体系中的原子种类和数目有关。（3）嗅味嗅应是指药物本身固有的味道，如出现不应有的异臭，就说明其质量存在问题。（4）晶型不同晶型的药物其生物利用度有很大的差异例无味氯霉素（chloramphenicolpalmitate）有A、B、C及无定型四种晶型。A----稳定型难被酯酶水解，溶出速度慢，难吸收，生物活性低。B----亚稳定型易被酯酶水解，溶出速度快，易被体内吸收血药浓度为A型的7倍，疗效高。C----不稳定型可转化为A型，溶出速度介于A、B型之间。•2、溶解度溶解度是药品的一种物理性质，药物的化学结构与溶剂的特性对溶解度具有很重要的关系。外观、嗅味溶解度允许有一定的差异，无法定意义•3、物理常数药物的物理常数是检定药品质量的重要指标，它包括：熔点、馏程、相对密度、凝点、比旋度、折光率、黏度和吸收系数等。用黑体字列出小标题，构成法定标准，测定方法均收载于药典“附录”中。（1）熔点1）定义：ChP(2000)规定：熔点系指一种物质由固体熔化成液体的温度，熔融同时分解的温度，或在熔化时自初熔至全熔的一段温度。2）法定测定方法：毛细管测定法，分三法：第一法：测定易粉碎的固体药品第二法：测定不易粉碎的固体药品第三法：测定凡士林或其他类似物质初熔全熔3）影响熔点测定的主要因素a.传温液mp.在80℃以下的，用水mp.在80℃以上的，用硅油或液体石蜡b.毛细管中性硬质玻璃管，长：9cm内径：0.9~1.1mm壁厚：0.10~0.15mmc.升温速度1~1.5℃/min熔融同时分解2.5~3℃/mind.温度计0.5℃刻度，且经校正（2）凝点液体凝结为固体时，在短时间内停留不变的最高温度（3）相对密度20℃液体药物密度/水密度比重瓶法：供试品用量少，较常用韦氏比重秤法：仅用于易挥发液体（4）馏程（液体）在标准压力下，由第5滴→剩3～4ml温度范围纯度高的药品馏程短纯度低的药品馏程长（5）比旋度比旋度具有光学异构体的药物有相同的物理性质和化学性质，但它们的旋光性能是不同的，一般分为左旋体、右旋体和消旋体，在有些药物中，两种光学异构体的药理作用相同，如氯喹、可待因，但有很多药物的生物活性并不同，如奎宁左旋体治疗疟疾，奎尼丁右旋体治疗心律不齐。20D（6）折光率对于液体药品，特别是植物油，是一种具有重要意义的物理常数。risinsinnirtDn（7）黏度液体对流动的阻抗能力牛顿液体流动时所需的切应力不随流速的改变而改变（纯溶液或低分子物质溶液）非牛顿液体流动时所需的切应力随流速的改变而改变（高聚物溶液、混悬液、乳剂和表面活性剂的溶液）（8）吸收系数吸光物质在单位浓度、单位液层厚度时的吸收度摩尔吸收系数溶液浓度液层厚度百分吸收系数溶液浓度液层厚度L/mol1cm1cm1ml/g%1%11cmE三、鉴别（一）一般鉴别试验一些具有特定结构的官能团、金属阳离子及阴离子可能存在于多种药物中，为避免重复，中国药典将此类官能团、阴、阳离子的鉴别试验列于附录中，此类鉴别试验只能证实是某一类药物，而不能证实是哪种具体药物，所以称之为一般鉴别试验。如：丙二酰脲类鉴别试验只能证实是巴比妥类药物，但具体是何种巴比妥类药物不可确定。钠盐鉴别试验（二）专属鉴别试验某种具体药物具有的专属性反应如：维生素B1，中国药典（2000年版）将其专属性反应—硫色素反应作为鉴别试验。（三）药典常用的鉴别方法1、化学法包括呈色法、沉淀法、呈现荧光法、生成气体法、衍生物制备法及特异焰色法。优点：操作简便、快速、实验成本低，应用广缺点：专属性差例生成气体法：尼可刹米和酚磺乙胺在稀碱溶液中加热，可分解产生二乙胺，用红色石蕊试纸试之，可由红色变为蓝色。呈色反应：三氯化铁呈色反应异羟肟酸铁反应2、理化常数测定法3、色谱分析法TLC、HPLC、GC、PC4、光谱分析法UV、IR5、生物检定法(1)UV法利用紫外光谱对药物进行鉴别，常用方法有五种(2)IR法ChP采用标准图谱对照法USP采用对照品法JP两种方法都用BP主要用标准图谱对照法IR法只能用于原料药的鉴别(3)TLC法一般采用对照品（或标准品）比较法（4）、生物检定法:用于抗生素和生化药物(五)鉴别方法要求（一）鉴别法选取原则•专属性•灵敏性•选用药典法•化学法仪器法相结合•便于推广（二）鉴别方法效能指标•准确度精密度、专属性、检测限定量限、线性范围、耐用性四、检查有效性以临床疗效评价均一性溶出度、装量差异、含量均匀度、生物利度等纯度要求杂质检查、主药的含量测定安全性异常毒性、降压物质、热源、细菌内毒素、无菌等确定杂质检查及其限度的原则：1、要检查危害健康的杂质如：重金属、砷盐2、针对性3、要检查影响药物质量的杂质如：甲苯咪唑（A，B，C晶型）4、从安全有效的角度来确定杂质限度。检查方法评价的效能指标定量限度准确度精密度专属性检测限定量限线性范围耐用性五、含量测定（一）常用的测定方法及其特点1、重量分析法原料2、容量分析法原料3、光谱法制剂UV法荧光法AAS法4、色谱法原料、制剂HPLCGCTLC5、其他方法（二）选择方法的基本原则1、化学原料药首选容量分析法2、制剂首选色谱法3、酶类药物首选酶法4、抗生素：首选HPLC法及微生物法5、放射性药品：首选放射性测定法6、生理活性强的药品：首选生物检定法上述方法均不合适时，可选计算分光光度法一类新药应选用原理不同的两种方法进行对照测定。（三）含量限度的制定1、根据不同的剂型•例VB1-原料：用于口服≮98.5%•用于注射≮99.0%•制剂：片剂标示量90.0%-110.0•注射剂标示量93.0%-107.02、根据生产的实际水平对于中药提取物，药品的纯度要由提取分离水平而定.积雪草中各种苷类成分，提取时不易分离和提纯，故其原料药以积雪草总苷计，含量应不少于60.0%盐酸罂粟碱的提取方法已成熟稳定，故含量标准订为不少于99.0%，注射液应为标示量的95.0~105.0%3、根据主药含量的多少主药含量大，分布均匀，要求严些主药含量少，难以分布均匀，要求宽些主药含量较大：95.0%105.0%主药含量居中：93.0%107.0%主药含量小：90.0%110.0%4、根据所选方法容量分析法99.0~101.0%UV法97.0~103.0%HPLC96.0~104.0%氧瓶燃烧法93.0~107.0%(五)含量测定方法评价的效能指标准确度精密度专属性检测限定量限线性范围耐用性1、容量分析法•准确度：以回收率表示.回收率一般99.7%~100.3%（n=5）精密度：RSD≯0.2%2、紫外分光光度法•精密度：RSD≯1%•准确度：制剂按处方比例配置的辅料中加入高、中、低不同浓度的对照品,回收率在98—102%（n=9）.•线性关系：对照品系列溶液A为0.2—0.7，A=ax+b(r0.999),b应接近零.灵敏度：以本法实际的最低检测浓度表示.3、高效液相色谱法•精密度：RSD≯2%•准确度：回收率在98102%范围•线性范围：A=ax+b(r0.999)•专属性：考察除主药之外的辅料、有关物质、降解产物的干扰.•灵敏度：以S/N=3时检测限表示第三节药品质量标准的起草说明一、按质量标准项目逐条说明（一）概况临床用途投产历史工艺改革和重大科研成果、国外情况（药典、产品质量）（二）生产工