第19章 镇痛药

第19章镇痛药第一节概述疼痛:是多种原因（疾病、伤害刺激）所致的常见症状，使患者产生痛苦的感觉，影响病人情绪，尤其是剧痛，还可引起生理功能紊乱，甚至休克。适当选用镇痛药是必要的。疼痛（发生部位）分：躯体痛内脏痛神经性痛疼痛的产生：疼痛感受器（神经末梢）→传入神经→中枢（整合）→皮层（边缘系统）→疼痛、紧张、焦虑。急性痛（锐痛）慢性痛（钝痛）镇痛药:消除或减轻疼痛的药物，镇痛时病人意识清醒，其他感觉不受影响。镇痛药（广义）：阿片类镇痛药——麻醉镇痛药，作用CNS（成瘾，麻醉镇痛）。其他为非麻醉镇痛药，包括：解热镇痛药——作用外周（镇痛弱）局麻药，缓解特殊疼痛的药等（如卡马西平等）镇痛药分类（按作用机制）：阿片受体激动药部分激动药其它镇痛药第二节阿片受体和内源性阿片肽阿片受体：μδκ等亚型。μ受体介导镇痛，镇静，呼吸抑制，欣快，依赖性等。⊙内源性阿片肽：亮氨酸脑啡肽、甲硫氨酸脑啡肽、内啡肽、强啡肽，等。内源性阿片肽和阿片受体共同组成体内的抗痛系统。第三节吗啡及其相关阿片受体激动药阿片：罂粟未成熟果桨汁的干燥物，含20多种生物碱，公元16世纪已被广泛用于镇痛、止咳、止泻；含20多种生物碱，按化学结构分为：菲类：吗啡和可待因，镇痛作用。异喹啉类：罂粟碱，松弛平滑肌。吗啡（morphine）【体内过程】吸收：口服吸收快，但首关消除明显，生物利用度低（25%），故常用注射给药。口服：少用，极量：30mg/次，100mg/日。皮下：常用量10mg/次，极量20mg/次，60mg/日肌注、静脉：用于心梗、严重烧伤分布：仅少量通过血脑屏障（镇痛强大）；通过胎盘、乳腺屏障。代谢：主要在肝内与葡萄糖醛酸结合，由肾脏排泄。【药理作用】1.中枢神经系统作用（1）镇痛镇痛强大，各种疼痛有效，慢性钝痛间断性锐痛，对神经痛效果差，消除疼痛引起的焦虑、紧张、恐惧情绪，镇痛持续5h。（2）镇静、欣快作用改善焦虑、紧张、恐惧情绪，嗜睡，欣快感。（3）抑制呼吸作用显著，频率和潮气量↓（呼吸慢而浅）急性中毒：频率3~4次/分，致死主要原因。机理：降低呼吸中枢对CO2的敏感性。合用酒精、催眠药、麻醉药，加重呼吸抑制。（4）镇咳：强大，抑制咳嗽中枢（延髓孤束核）临床不用，可待因替代。（5）缩瞳：针尖样瞳孔（兴奋支配瞳孔的副交感神经）为中毒特征，有诊断意义。（6）催吐：兴奋延脑CTZ，恶心、呕吐。2.平滑肌（1）胃肠道平滑肌（止泻或致便秘）兴奋胃肠道平滑肌，张力↑,蠕动↓，甚至痉挛。导致：①胃排空延迟：胃和十二指肠张力↑蠕动↓②食糜通过缓慢：肠张力↑回盲瓣和肛门括约肌张力↑。③抑制消化液分泌：食物↓水重吸收↑，粪便干燥。④抑制排便反射（中枢）：便意迟钝。（2）胆道平滑肌：收缩奥狄氏括约肌，胆排空↓，胆内压↑，致上腹部不适甚至胆绞痛—阿托品解痉。（3）其它：输尿管平滑肌和膀胱括约肌张力↑——尿潴留收缩支气管平滑肌——诱发或加重哮喘（哮喘禁用）抗缩宫素作用（↓子宫张力）——抑制产程（分娩禁用）3.心血管系统（1）扩血管：(阻力、容量血管)血压↓,体位性低血压。机制：①抑制交感中枢②促组胺释放（2）升高颅内压：抑制呼吸，CO2蓄积，扩张脑血管，→颅内压↑。4.其它：如抑制免疫，①抑制淋巴细胞增殖；细胞因子↓；②减弱NKC（自然杀伤细胞）作用；③抑制“人类免疫缺陷病毒(HIV)”诱导的免疫反应，吸毒易感染HIV。【作用机制】疼痛：痛刺激→感觉N末梢→释放谷氨酸、P物质→传入中枢（疼痛）内阿片肽（吗啡）：→激动感觉N突触前、后膜阿片受体，Ca++内流↓；K+外流↑→突触前膜：谷氨酸、P物质释放↓突触后膜：超级化→干扰痛传入中枢。吗啡类药物的作用机制则可能是通过与不同脑区的阿片受体（主要是μ受体）结合，模拟内阿片肽对痛觉的调制功能而发挥作用的。【应用】1．镇痛：抑制各种疼痛，易成瘾，仅用于剧痛（外伤、烧伤、术后、晚期癌等剧痛）胆、肾绞痛——配伍解痉药心梗剧痛——吗啡兼镇静、扩血管（需血压正常）。2．心源性哮喘：系左心衰致急性肺水肿治疗：强心苷、氨茶碱、吸氧外，i.v吗啡有良效。机制：（1）吗啡扩血管、降低心脏前、后负荷（2）镇静利于消除焦虑、恐惧情绪（3）抑制呼吸中枢对CO2的敏感性缓解急促浅表的呼吸3.止泻：消耗性腹泻（阿片酊）。【不良反应】1.治疗量：眩晕、恶心、呕吐、便秘、排尿困难、呼吸抑制等。2.耐受性和成瘾性（戒断症状）成瘾的治疗：动物、临床发现，停用7天脱毒。停药期间戒断症状严重，常用替代疗法帮助脱瘾（可用成瘾轻的美沙酮、二氢埃托啡等，连续6-7天，基本脱毒）。3.急性中毒（量大）表现：昏迷、针尖样瞳孔（诊断意义）、呼吸抑制、BP↓、尿少紫绀、体温↓，最后死于呼吸麻痹。抢救：①人工呼吸、给氧；②吗啡拮抗药——纳络酮（逆转呼吸中枢抑制）；③其他：洗胃、支持疗法（输液和机械辅助呼吸）等。禁忌症】分娩止痛、哺乳妇女止痛、支气管哮喘、肺心病、颅脑损伤。可待因（codeine,甲基吗啡）阿片中含量仅0.5%。口服易吸收。大部分在肝脏内代谢，有10%脱甲基后转为吗啡而发挥作用。【作用与应用】1.作用与吗啡相似，镇痛为吗啡的1/10～、1/12，镇咳为吗啡的1/4，抑制呼吸轻，成瘾性小。2.常用于镇痛（中等程度）和镇咳（剧烈干咳）。哌替啶（pethidine,又名度冷丁，dolantin）主要激动阿片受体，作用相似吗啡，为人工合成品。【体内过程】1.口服易吸收，生物利用度40–60%。皮下或肌注吸收更快，10min作用，持续2-4h。2.在肝脏代谢，其代谢物为哌替啶酸和去甲哌替啶(后者兴奋中枢,致肌震颤、抽搐甚至惊厥），经肾脏排出。【作用】相似吗啡：镇痛、镇静、抑制呼吸、催吐、致欣快、心血管作用不同吗啡：镇痛弱于吗啡（为吗啡的1/7~1/10，持续时间短）；无镇咳作用；无便秘（止泻）；不抑制产程；瞳孔变化不大。【临床应用】1.镇痛：为吗啡代用品（用于各种原因所致剧痛）；分娩止痛时，产前2-4h不用（防止新生儿呼吸抑制）；内脏绞痛（与阿托品合用）；成瘾性轻，产生慢，几乎取代吗啡。2.心源性哮喘：效果良好（替代吗啡）但弱于吗啡。3.麻醉前给药及人工冬眠：安静，消除术前紧张、恐惧，减少麻药用量；冬眠合剂：哌替啶＋氯丙嗪＋异丙嗪【不良反应】与吗啡相似。中毒解救可配合抗惊厥药。禁忌症同吗啡美沙酮(methadone)可口服（利用度低），镇痛强度、时间相似吗啡，其它作用（抑制呼吸、缩瞳、便秘等）弱于吗啡，戒断症状轻。①镇痛（各种原因导致的剧痛）；②脱毒：先口服美沙酮，再注射吗啡，无欣快感，无戒断症状，使毒品成瘾性↓。芬太尼：镇痛强吗啡100倍，维持1-2h，成瘾性小，用于各种剧痛。神经阻滞镇痛。二氢埃托啡：口服首关效应明显，止痛差，短效(2h)长期用有成瘾性，用于镇痛（度冷丁、吗啡无效）、戒毒（戒断症状轻）第四节阿片受体部分激动药小剂量单用：激动κ受体，产生镇痛等作用大剂量（或加激动药）：可轻度拮抗μ受体又称“混合性激动-拮抗药”，对某型受体激动，对另一受体产生拮抗作用。喷他佐辛（pentazocine,镇痛新）激动受体，轻度拮抗受体镇痛=1/3吗啡（30mg≈10mg吗啡）；抑制呼吸轻，成瘾性小，已列入非麻醉品，应用：用于中、重度慢性疼痛（剧痛不及吗啡）。第五节其它镇痛药曲马朵（多）：镇痛相似镇痛新，久用成瘾。布桂嗪（强痛定）：镇痛=1/3吗啡，持续3-6h，抑制呼吸及胃肠作用轻。应用：外伤痛、癌痛、扁头痛、三叉神经痛、痛经等。罗通定（颅通定）非麻醉镇痛药，为中药‘延胡索’的有效成分（延胡索乙素）镇痛＞解热镇痛药，＜镇痛药，持续2-5h。镇痛作用与阿片受体及前列腺素无关，无明显成瘾性。应用：对慢性持续性疼痛及内脏钝痛效果好（如头、肝胆、胃肠痛、痛经，兼有镇静、催眠作用）。第六节阿片受体拮抗药纳洛酮(naloxone)1.竞争拮抗各型阿片受体。口服易吸收，首关消除明显，常静脉给药。2.本身无药理活性及毒性；但能迅速翻转吗啡的作用，诱发戒断症状（诊断吗啡中毒）。应用：①用于吗啡急性中毒解救，解除呼吸抑制，复苏昏迷。②阿片类成瘾者的鉴别诊断。③试用于休克、脑外伤等，有一定疗效纳曲酮：作用与应用相似纳洛酮。Thankyou!