自免脑炎共识

中国自身免疫性脑炎诊治共识（讨论稿）中华医学会神经病学分会前言自身免疫性脑炎（Autoimmuneencephalitis,AE）是一组由抗神经元自身抗体导致的炎性脑病。自2007年抗N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR)抗体被发现以来（J.Dalmau，2007），一系列抗神经元表面或者突触蛋白的自身抗体被陆续发现。这些抗体相关的一类新型自身免疫性脑炎，与经典的副肿瘤性边缘性脑炎有很大不同。前者的靶抗原为神经元表面受体或者突触蛋白，通过体液免疫反应，引起相对可逆性的神经元功能障碍，并且对免疫治疗效果良好；而在经典的副肿瘤性边缘性脑炎中，靶抗原为神经元细胞内抗原，例如其中最常见的抗Hu抗体（1985，F.Graus），此类自身抗体参与细胞免疫反应，常引起不可逆的神经元损害，免疫治疗反应较差。本诊疗共识主要对抗神经元表面受体和突触蛋白抗体相关的自身免疫性脑炎予以阐述。一、流行病学与病理机制自身免疫性脑炎是脑炎的主要病因之一，但其总体的发病率难以确定。抗NMDAR脑炎是自身免疫性脑炎中最常见的一种，约占各型AE的70%-80%，其次可能为抗LGI1抗体相关脑炎与抗GABAbR抗体相关脑炎等。抗NMDAR脑炎的发病比例数据主要来源于单中心或多中心对特定患者人群的研究。英国一项多中心前瞻性研究显示：该病在脑炎病例中的比例为4%。Davies等报道该病占ICU脑炎病例的20%。国内有研究显示，在病因不明脑炎中抗NMDAR脑炎的比例为16.2%。国内于2010年报道了首例抗NMDAR脑炎病例，其后国内陆续报道了抗LGI1抗体相关脑炎、抗GABAbR抗体相关脑炎、抗CASPR2抗体相关莫旺综合征、抗AMPAR抗体抗体相关脑炎和抗IgLON5抗体相关脑病的个案和病例组。自身免疫性脑炎的病理机制尚未完全明确。女性抗NMDA受体脑炎伴发的卵巢畸胎瘤中，畸胎瘤组织都含有表达NMDAR的神经组织，并可见淋巴细胞和浆细胞浸润，提示畸胎瘤中的NMDAR在启动免疫反应中可能具有自身抗原的作用。NMDA受体是亲离子型谷氨酸受体的一种，主要由7种亚单位组成并相互形成多种构型，其中以NR1和NR2亚单位为主。不同亚型在脑内的分布区域不同，海马中富含的NR1与NR2A或NR2B组成的亚单位。抗NMDAR抗体的主要作用部位为NR1。免疫反应启动后，抗NMDAR抗体以及抗体合成细胞进入CNS与脑脊液，选择性地作用于NR1，导致受体加帽与交联，内化增加，神经元表面受体密度降低，引起谷氨酸能神经传导障碍，从而出现抗NMDA受体脑炎的临床表现。抗NMDR抗体与神经元结合导致的神经元功能障碍是可逆的，在抗体消除后神经元的功能随着其表面NMDAR密度增加而恢复，抗NMDR抗体并不启动补体依赖的细胞毒作用。因此抗NMDAR脑炎的脑病理改变神经元坏死不明显，但可见B细胞和浆细胞在浸润于血管周围与软脑膜，这是抗NMDAR抗体鞘内合成的病理基础。二、临床分类与临床表现（一）临床分类目前发现的抗神经元表面受体和突触蛋白抗体有十余种，几乎每种抗体都于特定的脑炎临床综合征相対映。根据临床综合征与相关的自身抗体，自身免疫性脑炎可分为三大类:包括抗NMDAR脑炎、边缘性脑炎以及其他自免脑炎综合征。抗NMDAR脑炎是自身免疫性脑炎的最主要类型，其特征性临床表现符合弥漫性脑炎，与边缘性脑炎有所不同，被单独归为一类。抗LGI1抗体相关脑炎、抗GABAbR抗体相关脑炎与抗AMPAR抗体相关脑炎三种脑炎的临床表现与影像学符合边缘性脑炎的诊断标准。其他自免脑炎综合征包括莫旺综合征(MorvanSyndrome)、抗GABAaR抗体相关脑炎、伴有强直与肌阵挛的脑脊髓炎(Progressiveencephalomyelitiswithrigidityandmyoclonus,PERM)、抗DPPX抗体相关脑炎、基底节脑炎、欧菲莉亚综合征（OpheliaSyndrome）、抗IgLON5抗体相关脑病等，这些综合征或者同时累及CNS与周围神经系统，或者表现为特点的临床-神经影像综合征，不同于边缘性脑炎。表1自身免疫性脑炎的临床分类类型亚型抗原抗NMDA受体脑炎抗NMDA受体脑炎NMDA受体边缘性脑炎抗LGI1抗体相关脑炎抗GABAb受体抗体相关脑炎抗AMPA受体抗体相关脑炎LGI1GABAb受体AMPA受体其他自免脑炎综合征Morvan综合征抗GABAa受体抗体相关脑炎伴有强直与肌阵挛的脑脊髓炎(PERM)抗DPPX抗体相关脑炎基底节脑炎欧菲莉亚（Ophelia）综合征抗IgLON5抗体相关脑病CASPR2GABAa受体GlyRDPPX多巴胺（D2）受体mGluR5IgLON5（二）临床表现1、前驱症状与前驱事件：部分自身免疫性脑炎患者具有发热、头痛等前驱症状，在抗NMDAR脑炎中相对常见。发热多为低热或者中等程度的发热。头痛程度多不严重，颈项强直等脑膜刺激征少见。在NMDAR脑炎的复发期也可有发热和头痛的前驱症状。抗NMDAR脑炎可以发生某些CNS病毒感染后，例如单纯疱疹病毒（1型）脑炎在恢复期可以发生抗NMDAR脑炎。2、主要症状：自身免疫性脑炎的主要症状包括：精神行为异常、认知障碍、癫痫发作、近事记忆力下降、言语障碍/缄默、运动障碍/不自主运动，意识水平下降/昏迷、自主神经功能障碍等。主要症状的数目是评价患者临床严重性的指标。在抗NMDAR脑炎中，精神行为异常、癫痫发作和记忆力减退是常见的首发症状，儿童抗NMDAR脑炎患者可以不自主运动为首发症状。一些患者以首发症状为唯一临床表现——单一症状持续数周至数月，而后进展出其他症状。言语障碍较常见，但容易被意识障碍等其他症状掩盖，不自主运动在NMDAR脑炎中比较常见且可以非常剧烈，包括口面部的不自在运动、肢体震颤、舞蹈样动作，甚至角弓反张，有时难以与癫痫鉴别，抗LGI1抗体相关脑炎患者可见震颤。自主神经功能障碍包括：窦性心动过速最常见泌涎增多、心动过缓、低血压、中枢性发热、体温过低等，中枢性低通气是严重的神经功能障碍，在NMDAR脑炎中相对多见。3、其他症状：1）中枢神经系统局灶性损害：相对少见，NMDAR脑炎累及中脑受累可引起复视，累及桥臂和小脑受累可有共济失调，累及旁中央小叶可引起对称性下肢轻瘫等。2）睡眠障碍：可有各种形式的睡眠障碍，包括失眠、快速动眼睡眠行为异常、日间过度睡眠、嗜睡、睡眠觉醒周期紊乱。睡眠障碍在抗NMDAR脑炎、LGI1抗体相关脑炎以及抗IgLON5抗体相关脑病中较常见。3）周围神经和神经肌肉接头受累：抗CASPR2抗体相关的Morvan综合征可以神经性肌强直等周围神经兴奋性增高的表现。抗GABAbR抗体相关边缘性脑炎和肌无力综合征。抗DPPX抗体相关脑炎伴有严重腹泻。三、自身免疫性脑炎诊断的一般流程与诊断标准（一）自身免疫性脑炎的临床评估自身免疫性脑炎的诊断需要综合患者的临床表现，脑脊液、神经影像学和脑电图检查等辅助检查发现，确诊的主要依据是特异性抗神经元抗体。自身免疫性脑炎的临床评估与诊断应遵循一定的程序（表2）。表2自身免疫性脑炎的诊断评估程序与要点病史性别、年龄季节、旅居史、职业、动物接触史基础疾病、肿瘤病史、手术史、疫苗接种史、免疫状态现病史：时相特点、主要症状与伴随症状、系统性症状体征神经科体征：高级神经活动、局灶性体征、脑干、小脑、锥体外系体征和脑膜征等。一般体征：皮肤、黏膜、淋巴结血液检查血常规、生化、血沉、甲状腺功能（必要时）X线与超声胸片，胸部CT，盆腔CT和/或者超声（女性患者）脑电图常规脑电图(含蝶骨电极)、VEEG、V-PSG(必要时）神经影像学头MRI(平扫与增强）PET头与全身PET（必要时）脑脊液检查压力、细胞计数与细胞学、生化、寡克隆区带、必要的和可获得的病原体检测。抗神经元抗体脑脊液与血清同时检测（二）自身免疫性脑炎(AE)的参考诊断标准1.诊断要素:共包括临床表现、辅助检查、确诊实验与排除实验4个方面，具体如下：A.临床表现：急性，或者亚急性起病，一个神经临床综合征和（或者）精神临床综合征，提示一个部位或者更多部位的脑损害（表3）。B.辅助检查：具有二个或者更多的辅助检查指标,或者与临床综合征相关的周围肿瘤【？？】（表4）。C.确诊实验：抗神经元表面抗原的自身抗体阳性(CBA法)，抗NMDAR抗体检测以脑脊液阳性为准，其他抗体以血清和/或者脑脊液阳性为准。D.排除实验：排除其他病因的脑炎（必要的且可获得的感染病原体检测等结果阴性）。2.诊断标准：包括可能的AE与确诊的AE.可能的AE标准：A+B（B中的1项或者多项）+D确诊AE标准：A+B（2中的1项或者多项）+C+D表3：AE的相关的临床综合征边缘系统症状：近事记忆减退、癫痫发作、精神行为异常，3个症状中的一个或者多个脑炎综合征：弥漫性或是多灶性脑损害的临床表现精神障碍，而神经心理专科检测不符合非器质疾病基底节和（或者）间脑/下丘脑受累的临床表现表4：AE的的辅助检查1）CSF蛋白升高2）或者CSF白细胞增多和（或者）脑脊液细胞学呈淋巴细胞性炎症3）或者1项或者多项CSF免疫指标，包括特异性OB,IgG合成率，IgG指数提示脑炎的神经影像学或者电生理异常：1)边缘系统（杏仁体、海马区等）T2或者FLAIR异常信号，单纯或者双侧;或者其他区域的T2或者FLAIR异常信号（除外非特异性白质改变和卒中）2)PET高代谢：边缘系统（杏仁体，海马区等）高代谢改变；或者多发的皮质和（或者）基底节的高代谢3)EEG:1)局灶性癫痫或者癫痫样放电，位于颞叶或者颞叶以外,2)或者弥漫或者多灶分布的慢波节律与临床综合征相关的已知类型的肿瘤（含影像学诊断）：卵巢畸胎瘤与抗NMDAR脑炎、肺癌与边缘性脑炎（说明：设定可能的AE标准的目的是有利于神经科及时发现疑似病例，并及时给予必要的试验性免疫治疗。此标准参考了TheAutoimmuneEncephalitisInternationalGroup2015年lancetneurologyNMDA会议讨论稿（未发表）等诊断标准，进行了调整，为了简化以便于临床应用，删除了部分条目和很可能AE标准）四、各型自身免疫性脑炎的临床特点与诊断要点（一）抗NMDAR脑炎1.临床特点：（1）儿童、青年多见，女性多于男性。（2）前驱事件和前驱症状：可有上呼吸道感染等前驱时间，发热和头痛较常见，单纯疱疹病毒1型脑炎可以是抗NMDAR脑炎的前驱感染事件。（3）急性起病，多在2-数周内达高峰。（4）主要症状包括：精神行为异常、癫痫发作、近事记忆力下降、言语障碍/缄默、运动障碍/不自主运动，意识水平下降/昏迷、自主神经功能障碍和中枢性低通气，以上8个主要症状的数目是评价患者临床严重性的指标。（5）CNS局灶性性损害的症状，例如复视、共济失调等。2.实验室检查：（1）脑脊液检查:多数患者腰穿压力正常，少数（5%左右）压力升高。脑脊液白细胞数轻度升高（10-数十×106/L）或者正常，少数超过100×106/L脑脊液细胞学（MGG染色）呈淋巴细胞性炎症，可见浆细胞，脑脊液蛋白轻度升高，脑脊液寡克隆区带可呈阳性。脑脊液抗NMDAR抗体阳性。(3)头MRI:1/2-2/3的患者头MRI无明显异常，或者仅有散在的皮层、皮层下点片状发FLAIR高信号，部分患者可见边缘叶累及，如海马、杏仁体、扣带回等，病灶分布可超出边缘系统的范围，如累及颞叶的外侧、基底节与脑干等，部分患者可有软脑膜弥漫性强化。（2）脑电图：常见弥漫或者多灶的慢波，偶尔可见癫痫波。异常Delta刷是较特异性的脑电图改变，在长程脑电检测中的出现率较高。（4）肿瘤学检查：部分女性患者合并卵巢畸胎瘤(国内最高比例26.5%)，卵巢超声和盆腔CT是有助于发现卵巢畸胎瘤，对女性患者建议常规性邀请妇科会诊排除卵巢畸胎瘤。男性患者合并肿瘤者罕见，胸部CT与睾丸超声等有助于发现局部的畸胎瘤。3.诊断要点：（1）急性起病，进行性加重，数周达高峰；（2）表现为以下症状中的一种或者多种：包括精神行为异常、癫痫发作、近事记忆力下降、言语障碍/缄默、运动障碍/不自主运动，意识水平下降/昏迷、自主神经功能障碍