第19章抗心绞痛药

抗心绞痛药概述什么是心绞痛？缺血性心肌病的常见症状典型症状：突然发生的胸骨后紧缩或压榨性疼痛向左前胸区和左上肢放射心绞痛发作原因：心肌氧的供需平衡失调急剧、暂时缺血缺氧乳酸，丙酮酸等代谢物↑静息时心肌占全身耗氧量12％心肌做功增加，耗氧量可增加4倍决定心肌供O2与需O2的因素供O2需O2冠状A灌注压心力冠A口径心率血管外压力心舒张期长短侧枝循环每分钟射血时间心室壁张力心室内压力心室容积心绞痛分型WHO分型劳累性心绞痛情绪激动、劳累增加心肌需O2诱发，休息或舌下含硝酸甘油后迅速消失。包括：稳定型心绞痛初发型心绞痛恶化型心绞痛自发性心绞痛疼痛发生与心肌需氧增加无明显关系，与冠状动脉血流贮备量的减少有关。时间长且重，不易为硝酸甘油缓解。包括：卧位型心绞痛常于休息或熟睡时发生变异型心绞痛冠状动脉痉挛诱发急性冠状动脉功能不全梗死后心绞痛混合性心绞痛需氧量增加或无明显增加都可发生习惯性分型稳定性心绞痛劳力性心绞痛病程稳定一个月以上冠脉粥样硬化→冠脉狭窄，心肌耗氧量突然↑时诱发不稳定性心绞痛介于慢性稳定性心绞痛与急性心梗之间原因：斑块破裂、血栓形成、冠脉痉挛变异型心绞痛冠脉痉挛诱发，与心肌耗氧量无关；ECG有ST-段抬高供O2耗O2抗心绞痛药物的作用机制增加心肌供O2（增加冠脉供血）舒张冠A解除冠A痉挛侧枝循环前后负荷→心室舒张末期压力→心内膜下区血流心率→冠A血流灌注抑制或消除血栓的生成降低心肌耗O2降低心肌耗O2较之于增加冠脉血流更为有效↓心前后负荷→↓室壁张力↓心率↓心肌收缩力抗心绞痛药物分类硝酸酯及亚硝酸酯类（硝酸甘油）β受体阻断药（普萘洛尔）钙通道阻断药（硝苯地平、维拉帕米）其他类一、硝酸酯类常用药物：硝酸甘油(Nitroglycerin)作用特点显效快：1-2分钟疗效确切，作用强：救命药持续时间短：30分钟使用方便经济硝酸甘油的体内过程口服时在肝脏首过效应强，生物利用度仅8%，故不宜口服给药。舌下含服经口腔粘膜迅速吸收，生物利用度达80%生物转化在肝脏中可被谷胱甘肽－有机硝酸酯还原酶代谢为二硝酸代谢物代谢产物最后与葡萄糖醛酸结合，经肾排出药理作用舒张平滑肌，以松弛血管平滑肌作用最明显舒张V舒张小A减少回心血量→降低前负荷舒张较大的冠状动脉对正常心脏无明显作用抑制血小板聚集硝酸甘油松弛血管平滑肌机制1998年诺贝尔医学生理学奖得主罗伯特·F·弗奇戈特路易斯·J·伊格纳罗弗里德·穆拉德在20世纪70年代，发现硝酸甘油通过释放一氧化氮，促使血管扩张，抑制血栓来缓解心绞痛。并进一步发现一氧化氮可以在心血管系统中作为一种信号分子。硝酸甘油松弛血管平滑肌的机制前负荷↓↓↓心率→↑收缩力→↑后负荷↓室壁张力↓↓↓狭窄冠脉直径↑输送血管直径↑心外膜下血流量↓心内膜下血流量↑硝酸甘油抗心绞痛机制抗心绞痛机制降低心肌耗O2舒张V→前负荷↓→心腔容积↓→心室舒张末压力↓→室壁张力↓（最小有效量）舒张A→外周总阻力↓→后负荷↓（稍大剂量）耗O2舒张冠A，心肌供血供O2↑舒张较大的心外膜血管，狭窄的冠脉，侧枝血管，利于血液流入缺血区使冠脉血流重新分配血液从心外膜下区→缺血的心内膜下区剌激侧枝血管的生成，舒张侧枝血管血流从阻力较大的非缺血区经扩张的侧支血管流向阻力较小的缺血区降低左心室充盈压，增加心内膜血供舒张V→回心血量↓→心室内压↓舒张A→↓心室壁张力→↑心外膜向心内膜的有效灌注压保护缺血心肌细胞NO、PGI2等临床应用各型心绞痛特点速效、高效、方便、经济、迅速控制发作提高运动耐量，改善缺血心电图，降低运动时心律失常的发生治疗一般舌下含0.3～0.6mg或喷雾剂每次0.4mg必要时５min再给一次对发作频繁的重症心绞痛患者，首选硝酸甘油静脉滴注，症状减轻后改为口服给药。预防贴膜片剂或其他长效硝酸酯类其他临床应用：治疗心肌梗塞肺Ａ高压充血性心衰局部全身面、颈皮肤潮红BP↓→反射性心悸诱发心绞痛头晕、头痛颅内压↑体位性BP↓→晕厥眼内压↑不良反应血管舒张所致长期大剂量可致高铁血红蛋白血症耐受性持续给药可产生耐受性，短时停药即可恢复机制（多种假说）血管平滑肌－SH耗竭（－SH耗竭学说）对策小剂量开始少间歇给药法（8h/日）补充SH供体与AECI（卡托普利）、肼屈嗪合用硝酸异山梨酯（消心痛）（IsosorbideDinitrate）特点起效较慢口服30分钟起效，舌下含服1-2分钟起效，较持久作用持续时间为4小时可口服但作用较弱口服用于预防心绞痛舌下含服用于缓解心绞痛二、β肾上腺素受体拮抗药（βReceptorBlocker）药理作用减慢心率，降低耗氧量阻滞过多的CA兴奋β受体→心率、心肌收缩力↓→耗O2量↓↓↓心收缩力，使心室容积↑，射血时间↑→耗O2量↑心肌总耗O2量↓缺血区血供增加缺血区缺O2，血管扩张，非缺血区血管收缩，从而易使血液流向缺血区心内膜区血流↑心率↓，心舒张期延长，使血液易从心外膜流向心内膜区临床应用稳定型与不稳定型心绞痛；对伴心律失常及高血压者尤适用特别有利于预防因体力或精神应激引起的心绞痛发作防止心肌梗死发生禁用于变异型心绞痛！合用硝酸酯类：心收缩力心室容积射血时间心率硝酸酯类↑↓↓↑普萘洛尔↓↑↑↓互为对抗弥补，使耗氧↓↓注意事项心动过缓及传导障碍者忌用血管痉挛性心绞痛不可单独应用β受体阻断，α受体占优势，易致冠脉收缩停药“反跳”，久用后心肌β受体反馈上调加剧心绞痛发作，引起心肌梗塞三、钙通道阻断药硝苯地平nifedipine（变异型）维拉帕米verapamil（稳定型）地尔硫卓Diltiazem（各型）抗心绞痛作用阻断L-型电压依赖性Ca2+通道舒张外周阻力血管→↓后负荷→↓室壁张力与心室射血时间→心肌耗O2↓抑制心脏收缩力、↓心率→心肌耗O2↓（硝苯地平无此作用）强大舒张冠A作用→↑心肌供O2保护缺血心肌细胞：减轻Ca2+超载抑制血小板聚集临床应用抗心绞痛对各型心绞痛有效变异型心绞痛疗效首选nifedipine急性心肌梗塞可促进侧枝循环,缩小梗塞范围联合用药硝苯地平+β受体阻断药心绞痛伴高血压，运动时心率加快各类抗心绞痛药物临床适应症比较急性发作稳定型心绞痛不稳定型心绞痛变异型心绞痛硝酸甘油Yes硝酸异山梨酯YesYesYesβ受体阻断药YesYesNo钙通道阻滞药YesYesYes临床用药原则迅速救治急性发作立即使用硝酸甘油长期用药防治硝酸异山梨酯对三型心绞痛均有效β受体阻断药主要用于稳定型而禁用于变异型钙通道阻滞药虽对三型心绞痛均有效，但对变异型疗效好抗心绞痛药口诀抗心绞痛药三类，硝酸酯类扩血管，阻钙内流硝吡啶，阻断β-R心得安；增加血供降氧耗，联合用药效力添。思考题1.硝酸甘油抗心绞痛机制是什么?它有哪些不良反应?2.β受体阻断药抗心绞痛机制是什么?3.硝酸甘油与普萘洛尔合用于治疗心绞痛有何优点?为什么?（从其作用原理解释合用疗效↑，不良影响互相抵消）