第1章 绪论生物技术制药

生物制药工艺学湖北工业大学生物工程学院刘志刚前言关于生物技术生物技术（Biotechnology）是当代新技术革命主要领域之一，它的兴起是由于70年代中期基因工程的出现，到目前已在各国迅猛发展，不仅提供了不少新的产业，并对人类社会所面临的许多问题起着重要作用。就学科内容来说，生物技术是以基因工程为主导，以发酵工程为基础，还包括酶工程、细胞工程、生化工程，随着生物科学的发展，有衍生出第二代、第三代的蛋白质工程、抗体工程、海洋生物技术等。就产业来说，它涉及制药工业、化学工业、食品工业、环境保护、农作物育种与病虫害防治、能源开发等。生物技术既是新兴领域，19世纪以来发展迅速;又有着悠久的历史，公元前几千年，人们就开始酿酒和制醋。本门课程主要讲述生物技术在制药工业中的应用，重点是基因工程、抗体工程、酶工程以及细胞工程在制药工业中的应用。教材与参考资料1、教材：夏焕章，熊宗贵主编，《生物技术制药》第二版，高等教育出版社，2006年4月。2、参考资料：吴梧桐主编，《生物制药工艺学》第二版，中国医药科技出版社，2004年12月。GaryWalsh著，宋海峰等译，《生物制药学》[原著第二版]，化学工业出版社，2006年6月。考试范围本课程为采用闭卷考。考试范围1—8章及课堂讲授的内容，第3章至第7章为主要内容。考试题型与分数比例（1）名字解释（5小题）10%。（2）填空题（10小题）20%。（3）简答题（4小题）20%。（4）问答题（2大题）50%。总成绩设置（1）考勤和作业10%（2）本课程相关领域综述或研究进展20%（3）考试成绩70%第一章绪论一.概述生物制品：广义，指任何由生物技术得到的药用产品；狭义，在药学界中指来自于血液的医疗产品以及疫苗，毒素和变态反应原产品。生物药物：生物体内可用于诊断和治疗疾病的医药品。生物技术制药概念：采用传统或现代生物技术,借助各种生物体生产医药品，叫作生物技术制药。现代生物技术的基础学科和分支分子生物学医药生物技术微生物学生物技术疫苗生物化学现代生物技术生物技术诊断遗传学农业生物技术细胞生物学家畜生物技术化学工程海洋生物技术二、生物技术发展简史１传统生物技术阶段公元前6000年古代巴比伦人酿造啤酒公元前4000年埃及人发酵面包我国殷朝制酱周朝制醋特点:自然发酵、全凭经验２近代生物技术阶段1860年荷兰微生物学家安东.列文虎克发明显微镜发现了微生物。1865年法国科学家巴斯德证明了发酵原理。1928年英国Fleming发现青霉素1940年英国弗洛里、钱恩分离出青霉素特点:产品多，技术要求高，发展快速３现代生物技术1953年Watson、Crick提出DNA双螺旋结构1973年建立DNA重组技术1975年建立单克隆抗体技术1988年PCR方法1997年英国克隆多利羊特点:以基因工程技术为核心的高技术综合体系现代生物技术包括:⑴重组DNA技术⑵细胞和原生质体融合技术⑶酶和细胞的固定化技术⑷植物脱毒和快速繁殖技术⑸动物和植物细胞的大量培养技术⑹动物胚胎工程技术⑺现代微生物发酵技术⑻现代生物反应工程和分离工程技术⑼蛋白质工程技术⑽海洋生物技术Mendel奥地利原天主教神父不能忘记的人在1865年他根据豌豆七对不同性状的杂交实验,发现生殖细胞成熟中同对因子分离,异对因子自由组合两条遗传规律,即遗传学分离规律和自由组合规律.为遗传学提供了数学基础,创立了孟德尔学派。孟德尔碗豆杂交实验不能忘记的人THMorgan（1866-1945）美国遗传学家从1910年到30年代他在果蝇遗传实验中进一步证实了孟德尔分离定律和自由组合定律。他的两大重要发现：一是发现基因在染色体上，二是发现遗传的基因链锁和互换定律。建立了摩尔根基因学说。他的格言：“实验方法的本质在于每一种见解和假说都必须通过实验的检验，然后才被承认其科学地位。摩尔根“果蝇的伴性实验”不能忘记的人JDWatsonFHCCrick1953年4月25日，英国《自然》杂志发表了沃森和克立克的文章“核酸的分子结构—DNA的一个结构模型”。标志着DNA双螺旋结构的建立，从此，遗传学和生物学的历史从细胞阶段进入了分子阶段。不能忘记的人FSangerWGilbert桑格（英国化学家）最早测定胰岛素的氨基酸顺序获得1958年诺贝尔化奖。22年后，他因测定了一种噬菌体的一级结构获1980年的诺贝尔化学奖。吉尔伯特在DNA测序领域，因其卓越的工作获得1980年诺贝尔化学奖。不能忘记的人PaulBerg伯格（美国生物化学家）通过把两个不同来源的DNA连结在一起并发挥其应有的生物学功能，证明了完全可以在体外对基因进行操作。他作为“重组DNA技术之父”于1980年获诺贝尔化奖。不能忘记的人KaryBMullis1985年穆利斯发明了高效复制DNA片段的聚和酶链式反应（PCR）技术，利用该技术可从极其微量的样品中大量生产DNA分子，使基因工程获得了革命性发展。三、医药生物技术新进展医药生物技术产业化、商品化成高新技术产业之一。高投入、高风险、高利润,利润率达17.6%2000年全世界销售额1490亿美元。1.基础研究不断深入新基因的克隆和基因表达调控的研究全面展开。以DNA、RNA和蛋白质为轴心的分子生物学理论和技术两大体系已基本完成。人类基因组计划已完成。1986年美国科学家达尔贝科提出的人类基因组计划，1990年启动该计划。23对染色体30亿对碱基，3.5万个基因进行测序。美国承担54%，英33%，日7%，法2.8%,德2.2%,中国1%。1999年中国加入人类基因组计划，投资3亿元，负责测定3号染色体3000万对碱基，2000年4月完成。2.新产品不断出现20世纪80年代以来仅美、日开发的生物新药200多种。如：干扰素、白细胞介素、粒细胞集落刺激因子、红细胞生成素、纤溶酶原激活剂、胰岛素、生长激素、乙肝疫苗等。3.新试剂新技术不断出现细胞移植用于:骨髓移植治疗白血病、免疫缺陷、再障性贫血等。基因治疗有:致死性遗传疾病、癌症、爱滋病、心脏病等。生物试剂开发单克隆抗体用于诊断和治疗，荧光抗体法、DNA探针、PCR等检测技术的建立。4.新型生物反应器和新型生物技术不断出现新型生物反应器有:气升式生物反应器、流化床式生物反应器、固定床式生物反应器、袋式或膜式生物反应器、中空纤维生物反应器等。四、我国的医药生物技术已上市的基因工程药物和疫苗1995年白细胞介素-21996年α1b-干扰素α2a-干扰素α2b-干扰素1997年粒细胞集落因子红细胞生成素1992年乙型肝炎疫苗五、医药生物技术发展展望21世纪是医药生物技术快速发展的时期,生物制药、化学药物、中药形成三足鼎立,有效的为人类健康服务。1.利用新发现的人类基因开发新型药物。2.新型疫苗的研制艾滋病疫苗和基因型癌疫苗等。3.基因工程活性肽的生产基因药物:淋巴因子、生长因子、激素和酶4.其它医药业将得到不断改造和发展,早期诊断技术转基因药材生物技术产业发展的“排头兵”——生物制药（一）生物制药——涛头弄潮生物制药已经成为朝阳产业中的“朝阳”，突出表现在：1.国际上生物技术领域已取得的研究成果中60%以上是医药领域的；2.各国对生物技术的投资80%以上集中在医学生物技术领域；3.生物技术研究开发的60~80%的力量主要集中在医学领域；4.总销售额超过10亿美元的生物技术产品主要为医药生物制品；5.美国1300多家生物技术公司的60%以上，欧洲800多家生物技术公司中近80%集中在医药领域；6.生物制药市场资本总额达3500亿美元，主要生物技术药品有红细胞生成素、胰岛素、干扰素等，年销售额均在10亿美元左右。7.美国FDA正式批准上市的已有117种生物技术药物用于治疗各种疑难病和常见病，仅2001年上半年就批准了27种；8.处于临床研究阶段的有1000多种；9.近20年来，生物技术制药占国际药物和生物制品的份额逐年递增，到2002年已达到13%。主治病症生物新药数量癌症400来种阿尔茨海默症26种心脏病、心肌梗塞、AIDS和精神病100多种糖尿病25种关节炎19种帕金毒氏病16种骨质疏松症14种儿童治疗使用200多种近年来正在研制的1000多种新药分布1303004500200400600亿美元199820012006年全球生物技术药品销售额增长情况2001年全球生物技术药品销售额分布其他54%胰岛素（）18%促红细胞生成素（）28%75.5801672860100200300亿美元1996199720012006年1996-2006美国生物技术药品销售额对比当前全球生物技术药品分布北美63%其他5%欧洲25%日本7%（二）我国生物制药产业发展现状1.1986年启动“863”高技术研究计划，确立生物技术制药产业为优先发展和扶持重点；2.1997年中国生物技术药品市场规模超过30亿元，专家预测，2005年将达到300亿元；3.基因工程制药产业发展迅猛，基因工程药物与疫苗的销售额1996年2.2亿元，2000年则高达22.8亿元，平均每年增长79.42%。4.1999年我国生物制药行业的盈利约为12亿元，2000年全国生物制药业的盈利达到25亿元。预计在今后几年，生物制药业将会保持20~30%的年增长速度，到2005年利润将达40~48亿元。5.自“863”计划以来，生物技术药物的研究和产业化获得了飞速的发展。近15年来，我国有617家从事生物技术的公司，其中有81家从事生物技术药物的生产；至1998年已有14个基因工程药物，3个基因工程疫苗和数十个基因重组诊断试剂投放市场；另有26种基因工程药物处于临床试验。18303000100200300亿元199019972005年中国生物技术药品市场情况1225480204060亿元199920002005年1999-2005年中国生物制药行业利润情况（三）影响我国生物制药产业发展的主要因素1.研发投入国外：2～3亿美元/基因药物国内：10多年来，对生物制药的总投入仅有40多亿元2.投融资与产业化模式国外：政府、企业、科研院所三位一体，大、中、小企业结成战略联盟创投基金（风险资金）体系相对成熟国内：政府、企业、科研院所各自为政或偶尔两两结合，投融资机制不健全3.市场竞争环境国外：市场竞争激烈，但秩序较好，市场份额多为大公司所垄断国内：仿制与重复建设、重复生产现象非常严重，出现了一哄而上的过热现象，市场恶性竞争，无法实现规模效益4.产品信誉国外：产品信誉较好国内：产品信誉低，“出现信洋不信中，买洋不买中”现象5.创新与知识产权国外：创新意识高，特别注重知识产权（主要是专利、商标）保护国内：创新意识低，严重缺乏自主知识产权产品，当前，我国已产业化的21种基因工程药物和疫苗中只有3种拥有自主知识产权，其他均为仿制产品下一个10年的生物技术与生物制药生物技术药物是当前新药研究开发的重要领域，生物技术制药工业是下一个10年制药工业的重要新门类。16种生物技术药物销售情况生物药品名称适应性年销售额(亿美元)抗CD3MAb移植排斥0.80DNase囊性纤维变性1.11EPO贫血16.50因子Ⅷ血友病2.50G-CSF嗜中性白细胞减少症9.36葡萄糖脑苷酯酶Gaucher氏病2.15GM-CSF骨髓移植0.41GPⅡb/ⅢaMAb血管造形术中血凝块1.30注：1995年统计的数字16种生物技术药物销售情况B型肝炎疫苗B型肝炎10.00人生长激素生长不良，肾功能不全4.50人胰岛素糖尿糖7.00人白细胞介素-2肾癌0.40α-干扰素癌症，肝炎7.00β-干扰素多发性硬化2.55γ-干扰素肉芽肿病0.04tPA心力衰竭/栓塞/中风3.00总计68.62注：1995年统计的数字10大热门生物技术技术新颖性技术新颖性组合化学成熟领域前导物综合鉴定技术新生技术药学基因组科学发展领域核糖酶新生技术蛋白质工程发展领域抗体酶新生技术基因治疗发展领域药物设计与人工智能新生技术糖类治疗剂发展领域功能抗原新生技术世界生物技术专利分布地区或国家生物技术专利/%药物专利/%人DNA序列专利/%美国(USA)595140欧洲(Europe