第22章抗心律失常药-药理学

第二十二章抗心律失常药医学院药理学研究所丁华概述心律失常（arrhythmia）：心动节律和频率异常。心律失常的类型：窦性心动过缓缓慢型房室传导阻滞心律失常房性早搏房性心动过速心房纤颤心房扑动快速型阵发性室上性心动过速室性早搏室性心动过速心室颤动第一节心律失常的电生理学基础一、正常心肌电生理（一）心肌细胞膜电位心肌细胞具有兴奋性、自律性、传导性工作细胞：心房肌、心室肌心肌细胞自律细胞：P细胞、浦肯野细胞(二)快反应和慢反应电活动快反应电活动：0相除极由Na+内流介导，速度快，振幅大。慢反应电活动：0相除极由Ca2+内流促成，速度慢，振幅小。心肌缺血缺氧时，膜电位减小，快反应细胞可表现出慢反应电活动。（三）膜反应性和传导速度膜电位水平与其所激发的0相上升最大速率之间的关系。膜反应性决定传导速度。膜电位高，0相上升速率快，AP振幅大，传导速度快。（四）有效不应期（ERP）ERP反映Na+通道恢复有效开放所需的最短时间。ERP长，不易引起快速心律失常。二、心律失常发生的电生理学机制（一）冲动形成障碍1.自律性异常2.后除极和触发活动早后除极(earlyafterdepolarization,EAD)后除极迟后除极(delayedafterdepolarization,DAD)(二)冲动传导障碍1.单纯性传导障碍2.折返激动（reentrantexcitation）产生折返激动的条件：①环形通路②单向传导阻滞③相邻细胞ERP不一致第二节抗心律失常药的基本作用机制及药物分类一、基本作用机制（一）降低自律性1.减慢4相自动除极速率2.增加最大舒张电位3.上移阈电位4.延长APD（二）减少后除极1.减少早后除极:加速复极,阻Na+或Ca2+内流。2.减少迟后除极：减少Ca2+蓄积，抑制一过性Na+内流。（三）消除折返1.加快传导，消除单向阻滞2.减慢传导，变单向阻滞为双向阻滞（四）延长ERP绝对延长相对延长：ERP/APD增大ERP趋向均一二、药物分类VaughanWilliams分类法（1971）Ⅰ类钠通道阻滞药IAIBICⅡ类β-肾上腺素受体阻断药Ⅲ类选择性延长复极的药物Ⅳ类钙拮抗药其他类腺苷第三节常用抗心律失常药一、Ⅰ类钠通道阻滞药（一）IA类基本作用：适度阻滞钠内流，降低0相上升速率，减慢4相除极；延长复极过程，延长ERP。奎尼丁（quinidine）[药理作用]阻滞Na+内流、K+外流1.降低自律性2.减慢传导3.延长不应期4.负性肌力[临床应用]广谱。用于房颤、房扑；转复和预防室上性和室性心动过速；治疗频发室上性和室性早搏。[不良反应]1.胃肠道反应2.金鸡钠反应3.心脏毒性：阻滞房室及室内传导，致室速或室颤；奎尼丁晕厥；心衰。（二）ⅠB类基本作用：1.阻止Na+内流，降低0相上升速度；2.抑制4相Na+内流，降低自律性；3.促进K+外流，相对延长ERP。利多卡因（lidocaine）[药理作用]抑制浦肯野纤维和心室肌细胞的Na+内流，促进K+外流1.降低自律性：2.影响传导心肌缺血——减慢传导血K+↓，部分除极——加快传导3.相对延长ERP[体内过程]首过消除明显，需静注给药。作用维持20min。[临床应用]各种室性心律失常。预防急性心肌梗死者的室性早搏、室速及室颤，可首选。洋地黄中毒、外科手术引起的室性心律失常。苯妥英钠（phenytoinsodiun）特点：1.降低浦肯野纤维自律性2.相对延长ERP3.与强心苷竞争Na+-K+-ATP酶，恢复受抑制的房室传导。应用：室性心律失常,特别是强心苷中毒所致(有效率达90%)。美西律（mexiletine）特点：可口服，F=90%,t1/2为12h治疗室性心律失常,特别是心梗后急性室性心律失常，常用于维持利多卡因的疗效。（三）IC类基本作用：明显阻滞Na+内流，显著降低0相上升速率和幅度，减慢传导；抑制4相Na+内流，降低自律性。对复极影响小。氟卡尼减慢传导作用显著广谱、强效抗心律失常CAST试验：增加心梗后心律失常的病死率用于危及生命的室性心律失常CAST试验I（心律失常抑制试验）心律失常抑制标准：室早减少80%以上，室速减少90%以上。入选病人2309例。结果可见1727例心律失常抑制良好；135例部分抑制；447例室性心律失常增加，死亡率7.3%，安慰剂组死亡率3.0%。其中心律失常或心跳骤停者治疗组4.5%，安慰剂组1.7%。结果说明英卡胺和氟卡胺虽能较好的抑制MI后的心律失常，但明显增加所致死亡率及总病死率，其原因为该类药物有负性肌力作用，另外其致心律失常作用亦不容忽视。普罗帕酮（propafenone，心律平）[药理作用]1.↓自律性，↓传导2.延长ERP及APD3.阻断β-R，阻滞Ca2+通道。[临床应用]室上性和室性早搏，室上性及室性心动过速，伴心动过速或房颤的预激综合征。[不良反应]致心律失常：传导阻滞、窦房结功能障碍。加重心衰、低血压。不宜与其他抗心律失常药合用。二、Ⅱ类β肾上腺素受体阻断药基本作用：1.阻断心脏β受体2.阻Na+内流，↓自律性,减慢传导。3.抗心肌缺血普萘洛尔（propranolol）[药理作用]1.降低窦房结，心房、浦肯野纤维自律性，2.抑制CA所致迟后除极；防止触发活动。3.血浓度＞100ng/ml时，可减慢传导。4.延长房室结ERP。[临床应用]1.室上性快速性心律失常2.运动或激动引发的室性心律失常BHAT（急性心肌梗死后普萘洛尔对室性心律失常的影响）美国，加拿大37个临床中心采用多中心，随机安慰剂双盲对照试验。入选标准AMI后5-21天经ECG检查发现频发室性早搏，短阵室速，共入选3837例。药物应用方法为第一天20mg或安慰剂，如无副作用第二天用40mg，每日三次，之后逐渐增加到80mg，每日三次，最长随访时间36个月。结果可见6周后安慰剂组心律失常减少1。6%，治疗组减少15.4%，死亡率安慰剂组9.8%，治疗组7.2%（P0.005）。研究结果说明普萘洛尔用于AMI可明显降低死亡率，并可长期应用是安全有效的。美托洛尔（metoprolol）心脏选择性β受体阻断药作用弱于普萘洛尔明显抑制SA、AV自律性和传导性可缩小心梗面积，减少致命性心律失常三、Ⅲ类选择性延长复极的药物又称钾通道阻滞药。基本作用：降低K+电导，减少K+外流，延长APD和ERP。胺碘酮（amiodarone）[药理作用]1.↓K+通道，明显延长APD和ERP。2.↓Na+、Ca2+通道，降低窦房结和浦肯野纤维自律性、传导性。3.其它：非竞争性拮抗α、β受体，扩张血管（外周、冠脉），增加冠脉流量；降低心肌耗氧。[体内过程]口服吸收慢，F=40%。消除t1/2长（25～60d）PPBS95%[临床应用]广谱，疗效高。应用评价：静脉应用对室性失常的疗效约50%~90%，且无低血压及心动过缓。口服对各种心律失常疗效达50%~70%，预防房颤、房扑达80%以上。多中心研究证明，长期小剂量口服，可减少心脏病室性心律失常者的死亡率及室速室颤的发生率。BASIS（巴塞尔心肌梗死后心律失常研究）；CASCADE（西雅图胺碘酮和其他抗心律失常药物对心脏骤停作用的评价）；CAMIAT（加拿大心肌梗死后胺碘酮抗心律失常试验）；EMIAT（欧洲心肌梗死后胺碘酮试验）；IAMT（静脉内胺碘酮抗心律失常研究）。入选病人多数为AMI后室性心律失常患者，服药方法为：第一周每天800mg，第二周每天400mg用6天，持续12个月，有显著心动过缓，QT间期明显延长者剂量减少至100mg/日。结果显示：胺碘酮组心脏性死亡率明显减少（P=0.048）,严重室性心律失常的发生率胺碘酮组7.5%，对照组19.5%(P0.001）[不良反应]1、心血管反应：窦缓、房室传导阻滞，Q—T间期延长，偶见尖端扭转性室速。2、肺间质纤维化3、肝功异常、角膜微粒沉着。4、甲状腺功能异常索他洛尔（sotalol）兼具阻滞K+通道和β阻断作用，明显延长APD和ERP。口服吸收快，F=90%～100%，无首过消除。用于各种心律失常，不良反应少。多非利特（dofetilide）阻滞Ikr，延长不应期但不减慢传导，无负性肌力和负性血流动力学效应，用于房颤复律和维持窦律，有效且不增加心衰死亡率，左室功能重度障碍者可用。主要副作用为Tdp（2%～4%）应监测QTc变化。伊波利特(ibutilide)司美利特(sematilide)四、Ⅳ类钙拮抗药基本作用：1.阻滞L－型钙通道，降低窦房结、房室结自律性，减慢房室结传导，延长其不应期。2.扩张血管维拉帕米（verapamil)口服吸收好，首过消除明显，F=10%～20%,肾排泄。应用：阵发性室上性心动过速首选。急性心肌梗死、心肌缺血、强心苷中毒所致室性早搏。临床评价:口服用量大，F低，疗效有限。IV中止折返性室上性心动过速疗效约80%，生效迅速。五、其他类腺苷（adenosine）[药理作用]1.与心房、窦房结及房室结的A受体结合，激活K+通道，促K+外流，↓自律性。2.延长房室结不应期，减慢传导。3.抑制早、迟后除极。[体内过程]起效快而短，t1/210～20s.[临床应用]迅速终止阵发性室上性心动过速。抗心律失常药的合理应用一、用药原则1.先单用药，后联合用药。2.个体化用药。3.充分注意药物的不良反应，特别是致心律失常作用。药物的致心律失常作用应用抗心律失常药物过程中，原有心律失常加重或恶化，或出现新的心律失常。发生率：6%~30%所有抗心律失常药物都有引起折返性心动过速的基础，因此是双刃剑。防治：明确指征，纠正诱因，抗心律失常（β阻断药、胺碘酮）二、合理选药1.窦速：β阻断剂或维拉帕米2.房早：β阻断剂或钙拮抗剂3.房扑、房颤：转律：奎尼丁、胺碘酮减慢心室率：β阻断剂、维拉帕米，强心苷4.阵发性室上速：急性发作首选维拉帕米、强心苷、β阻断药、腺苷。慢性或预防发作选强心苷、奎尼丁。5.室早：美西律、胺碘酮心梗急性期静滴利多卡因强心苷中毒用苯妥英钠6.阵发性室速：转律用利多卡因、美西律、胺碘酮。维持用药同室早7.心室纤颤：转律用利多卡因、胺碘酮。