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国内外抗肿瘤药物研发动态蒋晟2012-11-09组蛋白去乙酰化酶作为抗肿瘤药物的研究NewHistoneDeacetylaseInhibitorsASAnti-CancerDrugsCanceriscommon•Lifetimeriskofcancerinhumanpopulationsisaround1outof3•Eachyear13millioncasesarediagnosed•CancerisworseninginChina,whereitcausesanannual2.1milliondeaths.WhatisCancer?•Aproblemofmulticellularorganisms•Multicellularityrequiressocialcohesionofcells:Allcellsmustdieatsomepointinmulticellularorganisms•Cancercellsreverttounicellularselfishness,andareimmortal,andfailtodie抗肿瘤药物的发展历史年代代表性药物1940s氮芥、甲氨蝶呤、秋水仙碱、已烯雌酚、雌激素、睾酮1950s环磷酰胺、氟尿嘧啶、白消安、苯丁酸氮芥、碘解磷定、塞替派、丝裂霉素、放线菌素D、巯嘌呤、长春碱、秋裂胺、多聚脱氧核糖核苷1960s甲氧芳芥、硝卡芥、异芳芥、亚胺醌、丙卡巴肼、链黑霉素、1960s甲氧芳芥、硝卡芥、异芳芥、亚胺醌、丙卡巴肼、链黑霉素、博来霉素、柔红霉素、多柔比星、羟基脲、阿糖胞苷、达卡巴嗪、门冬酰胺酶、硫鸟嘌呤、长春新碱、抗肿瘤锑、美法仑1970s顺铂、阿霉素、喜树碱、卡莫司汀、洛莫司汀、司莫司汀、链佐星、普卡霉素、安西他滨、丙亚胺、嘧啶苯芥、三尖杉碱、高三尖杉酯碱、替尼泊苷、依托泊苷、左旋咪唑、泰洛龙1980s阿柔比星、表柔比星、长春地辛、卡铂、替加氟、优福定、长春瑞滨、卡莫氟、异环磷酰胺1990s紫杉醇类、吡曲克辛、伊立替康、托泊替康、吉西他滨、吡柔比星、维A酸、奥沙利泊、卡培他滨、2000s靶向治疗药物为了帮助保护您的隐私，PowerPoint禁止自动下载此外部图片。若要下载并显示此图片，请单击消息栏中的“选项”，然后单击“启用外部内容”。1.最初的抗肿瘤药物(1940-1952)a.氮芥(GoodmanandGilman)用于治疗淋巴癌b.甲氨蝶呤(抗叶酸合成)用于治疗急性粒细胞白血病,1948SidneyFarber'sworkwasinstrumentalinshowingthateffectivepharmacologicaltreatmentofcancerwaspossible,andtothistreatmentofcancerwaspossible,andtothisday,heisregardedasthefatherofmodernchemotherapy.RoyHertzandMinChiuLi将甲氨蝶呤用于治疗绒膜癌,19582.二十世纪五十年代抗肿瘤药物(1940-1952)a.6-巯嘌呤(JosephBurchenal,GeorgeHitchingsandGertrudeElion)用于治疗白血病,1953b.长春新碱(EliLilly)用于治疗多种癌症,如急性白血病,恶性淋巴瘤,肺癌,消化道癌及多发性骨髓瘤等;1953c.1955年美国国会在NCI建立NationalCancerChemotherapyServiceCenter这是第一个用于肿瘤药物发现的联邦项目!3.联合化疗(1965)a.JamesHolland,EmilFreireich,andEmilFrei三人提出了联合化疗的概念;POMP疗法:甲氨蝶呤,长春新碱,6-巯嘌呤和强的松联合治疗急性白血病,降低了它的复发率.b.VincentT.DeVitaandGeorgeCanellos(NCI)发展了b.VincentT.DeVitaandGeorgeCanellos(NCI)发展了MOPP疗法:氮芥,长春新碱,甲基卞肼和强的松联合治疗霍奇氏及非霍奇氏淋巴瘤.为了帮助保护您的隐私，PowerPoint禁止自动下载此外部图片。若要下载并显示此图片，请单击消息栏中的“选项”，然后单击“启用外部内容”。4.辅助疗法(Adjuvanttherapy)Ifthetumorburdencouldbereducedfirstbysurgery,thenchemotherapymaybeabletoclearawayanyremainingmalignantcells,evenifitwouldnothavebeenpotentenoughtodestroythetumorinitsentirety.Thisapproachwastermedadjuvanttherapy.a.EmilFrei首先用甲氨蝶呤治疗骨肉瘤术后的复发;b.5-氟尿嘧啶预防结肠癌术后的复发及转移;c.最著名的例子是BernardFisher和GianniBonadonna证明乳腺癌的术后化疗以明显延长生存期.靶向抗肿瘤药物2012年3月之前FDA批准的酪氨酸激酶抑制剂2、细胞周期调节因子基于CDK在调控肿瘤细胞增生与死亡中所起的关键作用，通过抑制CDK治疗肿瘤成为近年来抗肿瘤药物开发的热点之一。目前已有品种上市或进入Ⅲ期研发2.11载基因纳米粒注射剂(RexinG)本品是由伊佩尤斯生物技术开发，经菲律宾食品药品局(BFAD)批准于2007年12月上市，用于治疗各种顽固性癌症，也是第一个获准上市的细胞周期调节因子类抗肿瘤药。2.2.1Flavopiridol(Alvocidib)2.2.2Roscovitine(Seliciclib)本品是由赛诺菲-安万特公司开发，是一种半合成的黄酮类衍生物，是非选择性的CDK抑制剂.用于淋巴癌、RCC、NSCLC和胃肠癌、前列腺癌适应证开发也处于Ⅱ期临床研究.本品由Cyclacel公司开发，是CDK1、CDK2、CDK5和CDK7的抑制剂，阻止细胞的G2/M过渡以及细胞从G1期进入S期。目前已进入二期临床试验阶段。3、细胞凋亡调节因子3.2.1ABT-263(Navitoclax)本品是由Genetech公司开发，是全新的Bcl-2/Bcl-xL双重抑制剂，可诱导肿瘤细胞在有丝分裂停滞期加速凋亡。目前，本品用于实体瘤及恶性血液病处于I期临床研究。3.2.2Obatoclax(GX15-070)本品是由GeminX公司开发，是新型的小分子泛Bcl-2抑制剂，可抑制多种抗凋亡Bcl-2家族蛋白，包括Bcl-XL,Bcl-2,Bcl-W,Bcl-B,A-1和MCL-1。目前，本品用于CLL处于I期临床研究。研究。3.2.3Smac-160本品是由密西根大学王教授开发，是新型的小分子XIAP抑制剂，可抑制抗凋亡XIAP家族蛋白。目前，本品用于结肠癌处于I期临床研究。4、蛋白酶体硼替佐米Bortezomib(Velcade)本品是由Millennium制药公司开发，是第一个蛋白酶体抑制剂药物。本品可逆性地抑制蛋白酶体的活性,阻断NF-κB等多条通路,从而抑制多种重要调节蛋白的降解,诱导细胞凋亡;同时影响肿瘤细胞生长微环境,抑制肿瘤细胞在微环境中的生长和生存,对多种肿瘤的生长微环境,抑制肿瘤细胞在微环境中的生长和生存,对多种肿瘤的治疗均具有活性。2003年,美国FDA快速审批通过了万珂用于多发性骨髓瘤(MM)的临床治疗;2005年,美国FDA和欧洲药物评审局批准万珂用于MM首次复发后的治疗。目前,NCCN(美国国家综合癌症网络)诊疗指南推荐万珂作为MCL的二线治疗用药。万珂作为一线治疗用药的国际多中心研究正在进行中。目前，已有数类蛋白酶体抑制剂处于不同研究阶段。国内原研的1.1类酪氨酸激酶抑制剂编号名称申报公司申报时间备注1埃克替尼浙江贝达2005-12-5已上市2阿帕替尼恒瑞2006-4-282011-8-9报生产3普奎替尼浙江医药2006-9-18批准临床4氟马替尼江苏豪森2006-9-22批准临床5法米替尼恒瑞2008-6-10批准临床6艾力替尼艾力斯2008-10-29批准临床7索凡替尼和记黄埔2009-6-9批准临床8海那替尼江苏豪森2009-7-24批准临床9氟奎替尼和记黄埔2009-9-7批准临床10西帕替尼江苏豪森2010-2-21批准临床国内酪氨酸激酶抑制剂申报及研究动态！11安罗替尼正大天晴2010-7-1批准临床12易吡替尼和记黄埔2010-7-16批准临床13西莫替尼先声药业2010-8-9批准临床14席粟替尼和记黄埔2010-11-1批准临床15得立替尼上海药物所2011-2-12书面发补16他菲替尼先声药业2011-4-12书面发补17吡咯替尼恒瑞2011-5-2718舒布替尼正大天晴2011-9-2019美迪替尼誉衡药业2011-11-1420赛拉替尼齐鲁制药2011-12-821麦他替尼先声药业2011-12-2622沃利替尼和记黄埔2012-3-1IntroductiontoHistoneDeacetylasesHistoneacetyltransferases(HATs):AcetylateHistones,enhancetranscription;acetylationneutralizespositivechargesonthehistonebychangingaminesintoamidesanddecreasestheabilityofthehistonestobindtoDNA,allowinggeneexpressionHistoneDeacetylases(HDACs):DeactylateHistones,represstranscription;removeacetylgroupsfromanε-N-acetyllysineaminoacidonahistoneNaturalproductsanddrugdevelopmentSmallMoleculeNewChemicalEntities,H3COOAcOOHOOHAcOOOHONHOOPaclitaxelH3CHOOOHNHBocSmallMoleculeNewChemicalEntities,01/1981-10/2008,Bysource(N=1024).Chem.Rev.2009,109,3012.HMeOHOOOMeOMemevastatin(compactin)isolatedfromP.brevicompactumHMeOHCO2HHOOMeOMeHOPharmacoreOHCO2HHONFHNOAtorvastatin(Lipitor)Pravastatin(Pravachol)OOHOAcOOOHONHBocODocetaxelH3COOMeOOHOOMeAcOOOHONHBocOCabazitaxel本草：人与自然的密切接触（ManKissesNature)神农本草经雷公炮制论本草经集注新修本草开宝本草证类本草汤液本草汤液本草本草纲目滇南本草中华本草……原本是草，人认识了自然，并将其用于防病治病－藥TherolesofTherolesofNaturalproductsNaturalproductsinDruginDrugDiscoveryDiscoveryNaturalProductsNHHNONHHNOOOOOSSRomidepsin(FK228)reductionNHHNONHHNOOOOOSHHSRomidepsin:FDAapprovedthe1stnaturalhistonedeacetylaseinhibitorforcancertherapynIsolation:FirstlyfromthethefermentationbrothofChromobacteriumViolaceum(No.968)byFujisawaPharmaceuticalCo.,Lt