第24章中药新药的研制

中药新药的研制教学目标•掌握中药新药的分类•熟悉中药新制剂的系统研究方法第一节概述一、中药新药的含义与分类二、中药新药研究开发的现状三、中药新药研究开发的意义四、中药新药研究开发的指导思想一、中药新药的含义与分类•新药：指未曾在中国境内上市销售的药品已上市药品改变剂型、改变给药途径、增加新适应症的，按照新药申请管理•中药：指在我国传统医药理论指导下使用的药用物质及其制剂（主要包括中药材、中药饮片、中成药）。•天然药物：指在现代医药理论指导下使用的天然药用物质及其制剂。包括植物、动物、矿物、微生物和其代谢产物，还包括这些物质的提取物，主要是区别于化学合成药物中药和天然药物的区别•盐酸青藤碱肠溶片【功能主治】祛风除湿,活血通络,消肿止痛.用于风寒湿痹证注册分类1、未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成分及其制剂。2、新发现的药材及其制剂。3、新的中药材代用品。4、药材新的药用部位及其制剂。5、未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位及其制剂。6、未在国内上市销售的中药、天然药物复方制剂。7、改变国内已上市销售中药、天然药物给药途径的制剂。8、改变国内已上市销售中药、天然药物剂型的制剂。9、仿制药1、未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成分及其制剂。•是指国家药品标准中未收载的从植物、动物、矿物等物质中提取得到的天然（未经化学修饰）的单一成份及其制剂，其单一成份的含量应当占总提取物的90%以上。•青蒿素•丹参酮：复方丹参片•葛根素及其制剂：野葛，异黄酮，＞97％，05药典二部；血管扩张药，葛根素注射液、葛根素葡萄糖注射液、葛根素氯化钠注射液2、新发现的药材及其制剂•未被国家药品标准或省、自治区、直辖市地方药材规范（统称“法定标准”）收载的药材及其制剂疗效确切、无标准的中药、民族药，如傣药材1700多种，上标的仅64种3、新的中药材代用品•替代国家药品标准中药成方制剂处方中的毒性药材或处于濒危状态药材的未被法定标准收载的药用物质采用化学或生化方法制成的人工麝香、人工牛黄；生物技术培育的金水宝（发酵虫草菌粉，05药典一部“金水宝胶囊”，慢性支气管炎等）、紫草细胞培养物；动物体内人工干预或人工建立仿生环境培育的人工牛黄、引流熊胆。4、药材新的药用部位及其制剂•具有法定标准药材的原动、植物新的药用部位及其制剂。提取紫杉醇的红豆杉由皮发展到用枝用叶；三七传统用根，现同时用叶野生红豆杉---紫杉醇：（1）一般散生在海拔2500-3000米的深山密林中（2）成材需50-250年（3）1kg100年树龄的树皮，仅能获得50～100mg紫杉醇。（4）国际市场上每kg售价在40万美元以上（5）全世界的野生红豆杉全部砍伐用于提取紫杉醇，只能挽救12.5万个生命。五、未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位及其制剂•国家药品标准中未收载的从植物、动物、矿物等物质中提取的一类或数类成份组成的有效部位及其制剂，其有效部位含量应占提取物的50％以上。总黄酮（甘草）•银杏叶片•银杏叶分散片•银杏叶胶囊•银杏叶软胶囊•银杏叶丸•银杏叶滴丸•银杏叶颗粒•银杏露•银杏叶酊•银杏叶口服液•丹参总酚酸，总黄酮总内酯丹参总多糖•抗肝纤维化6未在国内上市销售的中药、天然药物复方制剂•6.1中药复方制剂；•6.2天然药物复方制剂；•6.3中药、天然药物和化学药品组成的复方制剂黄连、番石榴叶等穿心莲内酯等中药+对乙酰氨基酚等•第七条来源于古代经典名方的中药复方制剂，是指目前仍广泛应用、疗效确切、具有明显特色与优势的清代及清代以前医籍所记载的方剂。（一）该类中药复方制剂的具体目录由国家食品药品监督管理局协助有关部门制定并发布。（二）符合以下条件的该类中药复方制剂，可仅提供非临床安全性研究资料，并直接申报生产：1．处方中不含毒性药材或配伍禁忌；2．处方中药味均有法定标准；3．生产工艺与传统工艺基本一致；4．给药途径与古代医籍记载一致，日用饮片量与古代医籍记载相当；5．功能主治与古代医籍记载一致；6．适用范围不包括危重症，不涉及孕妇、婴幼儿等特殊用药人群。（三）该类中药复方制剂的药品说明书中须注明处方及功能主治的具体来源，说明本方剂有长期临床应用基础，并经非临床安全性评价。（四）该类中药复方制剂不发给新药证书。35《中药注册管理补充规定》7、“改变国内已上市销售中药、天然药物给药途径的制剂”•不同给药途径之间相互改变的制剂•局部给药改为全身给药的制剂。8、“改变国内已上市销售中药、天然药物剂型的制剂”•是指在给药途径不变的情况下改变剂型的制剂。•生产工艺有质的改变•生产工艺无质的改变成功的案例失败的案例•治疗牙痛的口胶剂•治疗口腔溃疡的软胶囊•胃内泡腾片及口腔内泡腾片•颗粒剂改片剂后口服8片正在进行的案例颗粒剂9.仿制药•是指我国已批准上市销售的中药或天然药物的注册申请。允许仿制已过监测期（或专利保护期）的中药成方制剂所用原料仿制药应与被仿制品种一致，必要时还应当提高质量标准。视情况需要，进行不少于100对的临床试验；（如注射剂）复方丹参片有30多个厂家•申报资料项目共分四部分、33项（一）综述资料6项（1-6）（二）药学研究资料12项（7-18）（三）药理毒理研究资料10项（19-28）（四）临床研究资料5项（29-33）42二、申报资料项目及说明综述资料（6项）1、药品名称。2、证明性文件。3、立题目的与依据。4、对主要研究结果的总结及评价。5、药品说明书样稿、起草说明及最新参考文献。6、包装、标签设计样稿。药学研究资料（12项）7、药学研究资料综述。8、药材来源及鉴定依据。9、药材生态环境、生长特征、形态描述、栽培或培植（培育）技术、产地加工和炮制方法等。10、药材标准草案及起草说明，并提供药品标准物质及有关资料。11、提供植、矿物标本，植物标本应当包括花、果实、种子等。12、生产工艺的研究资料及文献资料，辅料来源及质量标准。13、确证化学结构或组分的试验资料及文献资料。14、质量研究工作的试验资料及文献资料。15、药品标准草案及起草说明，并提供药品标准物质及有关资料。16、样品检验报告书。17、药物稳定性研究的试验资料及文献资料。18、直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准。药理毒理研究资料（10项）19、药理毒理研究资料综述。20、主要药效学试验资料及文献资料。21、一般药理研究的试验资料及文献资料。22、急性毒性试验资料及文献资料。23、长期毒性试验资料及文献资料。24、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性、依赖性等主要与局部、全身给药相关的特殊安全性试验资料和文献资料。25、致突变试验资料及文献资料。26、生殖毒性试验资料及文献资料。27、致癌试验资料及文献资料。28、动物药代动力学试验资料及文献资料。临床试验资料（5项）29、临床试验资料综述。30、临床试验计划与方案。31、临床研究者手册。32、知情同意书样稿、伦理委员会批准件。33、临床试验报告。三、中药新药研究开发的现状•“伟哥”：年销售额能达到创纪录的110亿美元。•创新药在发达国家耗时10～12年，耗资2亿美元以上•高风险•世界各大跨国公司仍然投入其年营业额的15%～20%研究开发新药•日本：中药年销售额达1500亿日元•德国：达22亿美元，德国drschwabe生产的银杏叶提取物制剂tebonine(促进脑血管循环)年销售额超过1亿美元•银杏叶及其制剂仅在欧洲市场年销售额就达几亿美元我国的中药新药研究开发•创新药物少•研制的整体水平不高，低水平重复现象严重四、中药新药研究开发的指导思想•继承是基础•现代科学是手段•发扬是目的•临床是后盾•现代化是目标1、以中医药理论体系为指导•单一成分的药理作用往往不能解释复方制剂的整个功效：•“四逆汤”，温中散寒、回阳救逆•显著而持久的强心作用，且其毒性比单味附子的毒性降低了3/4，•单用附子的强心成分“消旋去甲基乌头碱(hige-namine)”，其强心作用既不明显，又不持久，且毒性大。2、利用现代医药知识和手段•制剂的方解、功效、主治与现代科学知识和技术联系起来•建立相应的客观指标（补肾宁片测拟雄性激素活性，可反映其促进睾丸组织发育及促进其合成分泌的作用）•指导临床合理用药及评定制剂质量3、以制剂的有效安全稳定为核心•理想的药剂应该是有效、安全、稳定的•剂改后应该能提高疗效，至少不低于原来的疗效，并且不产生毒副作用•便于大量生产、应用、贮存和运输第二节中药新制剂的系统研究法•一、确定研究选题•二、设计制剂处方•三、选择适宜剂型•四、研究制备工艺•五、建立质量标准•六、药品稳定性试验•七、临床前药效学、毒理学•八、临床一、选定研究课题•(一)选题原则•1、需要性临床疾病谱需要性、发展性①心脑血管病药(包括高血压、高脂血症等)；②抗肿瘤药；③肝炎防治药；④抗病毒类药(包括艾滋病药)；⑤免疫功能调节类药；⑥功能紊乱调节药(包括抗抑郁、内分泌失调、性功能障碍等)；⑦急性热病用药(包括抗感染和镇惊药)；⑧延缓衰老药；⑨抗风湿病类药(包括类风湿药等)；⑩补益类药，养生保健药品等。对比同类产品，应该有2条以上优势，如更有效、更低毒、更廉价、更方便等60亿人口中20亿感染了乙型肝炎病毒。慢性乙型肝炎病毒感染的为3.84亿（全球人口的5%）。亚洲占2/3，中国占1/3，有9300万病毒携带者。中国每年与乙肝相关的死亡是75万人，占到死因的第七位。每年34万死于乙肝感染，33万人死于乙肝相关疾病，其他人死于丙肝等其它肝炎，多数人死于劳动力最强的年龄。2、可行性•研究方案•课题的组织领导•研究人员的年龄，结构，素质、水平、专业组成•研究试验必须的仪器和设备•拟报批投产工厂的技术设备条件•研究经费•主客观条件的相互结合与联系人力、物力（设备、经费等）、情报等综合配套3、科学性•处方来源是否可靠•是否符合中医药理论•药源是否充足•市场是否急需•国内外对此种疾病的治疗情况组方科学：清开灵注射液（牛黄、水牛角、珍珠母代海珠母、黄芩、栀子、板蓝根）以安宫牛黄丸为基础剂型科学：清开灵注射液中以板蓝根代黄连，主要防止小檗碱沉淀黄芩中黄芩苷（丸剂中不影响）动物模型科学：(太阳病模型--病毒、细菌及致敏物质异性蛋白和多糖抗原造成)134、创造性•研究的起点高不高•采用的工艺路线、质量控制方法及有关技术指标是否具一定的先进性•是否具有自己的特色以安宫牛黄丸为基础保效改剂开发清开灵注射液，急诊用药微波干燥和喷雾干燥的粉状阿胶，加入泡腾剂制成“阿胶泡腾颗粒剂”速溶、碳酸型饮料风味155、效益性•科学效益•社会效益•经济效益(二)选题途径1、从古典医籍中选题2、从名医经验中选题3、从法定标准中选题4、从单验秘方中选题5、从临床科研中选题古典医籍：日本后生省210个汉方80％来源于《伤寒》《金匮》治疗冠心病良药苏冰滴丸由宋代《太平惠民和剂局方》苏合香丸（15味）名医经验方：枕中健脑液源于凌一揆名医法定处方（复方丹参片改滴丸）、单验秘方协定处方、临床科研方国家部省招标、世界新药研究动态17•课题来源政府组织项目:纵向课题，十一五、863、973、重大科学计划、中药现代化横向课题:企业、研究机构等委托、合作自选课题：兴趣18二、设计制剂处方(一)设计原则•辨证立法•以法统方•据方选药(二)处方类型1、成方成方要作全面分析四逆汤:“四逆汤口服液”，生脉散按原方改制成“生脉饮”。“藿香正气丸”制成“藿香正气水(酊剂)”2、协定处方•协定处方是根据医师和药师的经验拟定的处方。3、民间效方•以民间蕴藏的疗效较好的单方、验方和秘方为基础研制的单味药或小复方或提取物制剂1.妇血宁片2.消络痛片三、选择适宜剂型（一）根据防治疾病需要选择剂型（二）根据药物的性质选择剂型（三）根据生产实际和五方便（服用、携带、生产、运输、贮藏）的要求（四）根据药物经济学的要求第一章第四节•自学其余部分：•I期和II期临床试验的主要区别有哪些？试验程序有何异同点？