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25章影响自体活性物质的药物主讲:郝丽英自体活性物质autacoidPG、5-HT、组胺、白三烯、血管活性肽类（P物质，激肽类，血管紧张素，利尿钠肽，CGR等）、NO、腺苷等称为自体活性物质。其特点是均由本身作用的靶组织形成，作用部位与分泌部位很近，故又称局部激素，是由组织而非特定内分泌腺、产生，不需由血循环运送的靶器官发挥作用。一、组胺histamine来源：体内的组胺是组氨酸脱羧基而成。药用是人工合成，2-(4嘧唑)乙基胺。〔药理作用〕有三种亚型：H1、H2、H3RH1效应：兴奋支气管、胃肠道、子宫平滑肌，扩张皮肤血管，增加毛细血管通透性，减慢心房和房室结传导，增强收缩力。组胺和抗组胺药H2效应：刺激胃液分泌，部分血管扩张H3效应：负反馈性调节组胺合成与释放具体作用：1.心血管系统(1)心肌收缩力，心率加快H2受体→腺苷酸环化酶→cAMP↑→收缩力↑豚鼠为H1受体介导表现为负性肌力作用，也与在心脏交感神经末稍存在的H3受体对NA释放负反馈调节有关。(2)血管：H1、H2受体激动，小A、V扩张，回心血量↓激动H1受体，毛细血管扩张，通透性↑→局部水肿和全身血液浓缩；人的冠脉有H1、H2受体，二者功能平衡障碍可致冠脉痉挛。“三重反应”：红斑;红斑上形成丘疹;丘疹周围红晕麻风患者“三重反应”不完全(3)血小板：存在H1、H2受体。H1受体激动，激活PLA2，介导AA释放，调节细胞内Ca2+水平，促进血小板聚集；H2受体激动，增加血小板中的cAMP,对抗血小板聚集；最终结果视二者的功能平衡变化而定。2.腺体激动胃壁细胞H2受体→胃酸分泌↑，也引起较弱的唾液、肠液、支气管腺体分泌↑。3.平滑肌对血管以外的平滑肌主要是兴奋作用，有种属差、组织差：1)支气管健康人：常量无影响哮喘者：敏感，收缩，少量即引起呼吸困难豚鼠：最敏感2)胃肠道：多种动物收缩，豚鼠回肠最敏感，人大量可致收缩3)子宫大鼠：松弛豚鼠：收缩人：无影响〔应用〕判断有无真性胃酸缺乏症。目前已用五肽促胃酸激素代替。培他司汀betahistine，抗眩啶H1受体激动剂促进脑干和迷路血循环，纠正内耳血管痉挛，减轻膜迷路水肿，抗血小板聚集和抗血栓形成。用于内耳旋晕病，头痛，慢性缺血性脑血管病管病。禁用于哮喘英普咪定impromidine，甲双咪胍选择性H2受体激动剂，胃功能检查。二、抗组胺药（一）H1受体阻断药第一代：苯海拉明diphenhydramine，异丙嗪promethazine曲吡那敏pyribenzamine氯苯那敏chlorpheniramine第二代：西替利嗪cetirizine仙特敏美喹他嗪mequitazine基喹酚嗪阿斯咪唑astemizole息斯敏阿伐斯汀acribastine新敏乐咪唑斯汀mizolastine〔药理作用〕1.抗H1效应竞争性抑制平滑肌：完全对抗组胺收缩胃肠和支气管平滑肌的作用；大部分对抗其扩血管及增加毛细血管通透性的作用；仅部分对抗组胺所致的降压和心脏作用。２．中枢作用第一代有中枢抑制作用：镇静、嗜睡第二代无中枢抑制作用。3)苯海拉明等具有抗胆碱作用，止吐、防晕动作用较强，咪唑斯汀治疗鼻塞效果明显。〔应用〕1.皮肤粘膜变态反应性疾病：荨麻疹、过敏性鼻炎的首选药，昆虫咬伤所致瘙痒和水肿；接触性皮炎、血清病，支气管哮喘效差，过敏性休克无效。2.晕动病、放射病所致呕吐3.与其它药物配伍应用。〔不良反应〕1.CNS反应：第一代多见镇静、嗜睡、乏力。驾驶员和高空作业者慎用。2.消化道反应：口干、厌食、腹泻、呕吐、便秘等消化道症状。3.其他反应：偶见粒细胞减少和溶血性贫血。（二）H2受体阻断药西米替丁cimetidine雷尼替丁ranididine法莫替丁famotidine尼扎替丁nizatidine罗沙替丁roxatidine〔体内过程〕口服吸收迅速，西米替丁能通过血脑屏障和胎盘屏障。〔药理作用〕１．抑制胃酸分泌：与组胺可逆性竞争H2受体。抑制胃酸分泌，抑制基础胃酸和食物、组胺、五肽胃泌素、Ach所致的胃酸分泌，作用强，胃酸和胃蛋白酶均下降，促进溃疡愈合。法莫替丁最强雷尼替丁西米替丁２．心血管系统：可拮抗正肌、正频；部分拮抗扩血管、降压作用。在抑制胃酸分泌的剂量对心血管影响小。３．尚有免疫功能调节作用：组胺对免疫系统有抑制作用，细胞免疫和体液免疫功能均有所降低。〔临床应用〕：1、胃和十二指肠溃疡，减轻疼痛，促进愈合。2、各种原因引起的免疫功能低下和肿瘤的辅助治疗。〔不良反应〕：易于耐受，不良反应少。（三）H3受体阻断药H3受体于阿尔茨海默病、注意力缺陷多动症、帕金森病等神经行为失调有关，H3受体激动剂能损害大鼠的目标认知能力和被动避免反应能力，H3受体拮抗剂能改善大鼠的学习与记忆能力，其拮抗剂如GT2277等的应用正在临床前试验中。