第26次课_药物分析与新药开发

第十章药物分析与新药开发2主要内容新药的概念及分类新药开发基本程序新药申报所需资料（项目）药物分析与新药报批：实例分析（P281)3一、新药定义和注册分类（一）新药的定义新药未曾在中国境内上市销售的药品（药品管理法实施条例）已上市药品改变剂型、改变给药途径的，按照新药管理（药品注册管理办法）新药管理范畴国内外均未曾上市的创新药(NCEs、首次作为药用的物质)；国外已上市但未曾在我国境内上市的药品(即仿制药品)；新复方制剂和已上市药品改变剂型的、改变给药途径者4（二）新药的分类1.新药分类的定义新药管理的品种范畴差别很大，创新药和已上市药品改变剂型相比，差别很大。若都按照同一模式进行研究和审批，显然不合适为保证新药质量，同时提高新药研制的投入和产出的效率，我国采用对新药进行分类审批管理的办法。分类审批管理。即先对新药进行分类（三大类），再对各类新药申请注册所提交资料分门别类作出规定中药、天然药物注册：10类化学药品注册：6类，属新药范围5类生物制品注册：15类，属新生物制品14类52.中药、天然药物注册分类(1)未在国内上市销售的从中药、天然药物中提取的有效成分及其制剂(2)未在国内上市销售的来源于植物、动物、矿物等药用植物制成的制剂(3)中药材的代用品(4)未在国内上市销售的中药材新的药用部位制成的制剂(5)未在国内上市销售的从中药、天然药物中提取的有效部位制成的制剂(6)未在国内上市销售的由中药、天然药物制成的复方制剂(7)未在国内上市销售的由中药、天然药物制成的注射剂(8)改变国内已上市销售药品给药途径的制剂(9)改变国内已上市销售药品剂型的制剂(10)改变国内已上市销售药品工艺的制剂63.新化学药品注册分类(1)未在国内上市销售的药品①通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂②天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂③用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂④由已上市销售的多组分药物制备为较少组分的药物⑤新的复方制剂(2)改变给药途径且尚未在国内外上市销售的药品7(3)已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品①已在国外上市销售的原料药及其制剂②已在国外上市销售的复方制剂③改变给药途径并已在国外上市销售的制剂(4)改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基(或者金属元素)，但不改变其药理作用的原料药及其制剂(5)改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂84.治疗用新生物制品注册分类(1)未在国内上市销售的生物制品(2)单克隆抗体(3)基因治疗、体细胞治疗及其制品(4)变态反应原制品(5)由人的、动物的组织或者体液提取的，或者通过发酵制备的具有生物活性的多组分制品(6)由已上市销售的生物制品组成新的复方制品(7)已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的生物制品(8)含未经批准菌种制备的微生态制品9(9)与已上市销售制品结构不完全相同且国内外均未上市销售的制品(包括氨基酸位点突变、缺失，因表达系统不同而产生、消除或者改变翻译后修饰，对产物进行化学修饰等)(10)与已上市销售制品制备方法不同的制品(如采用不同表达系统、宿主细胞等)(11)首次采用DNA重组技术制备的制品(如以重组技术替代合成技术、生物组织提取或者发酵技术等)(12)国内外尚未上市销售的由非注射途径改为注射途径给药，或者由局部用药改为全身给药的制品(13)改变已上市销售制品的剂型但不改变给药途径的生物制品(14)改变给药途径的生物制品(不包括第12项)10新药开发的基本过程选题与论证——立题——设计方案——临床前研究——临床试验的申报与审批——临床试验——生产的申报与审批——转让或保护——投产与销售11《药品注册管理办法》法规要求：申请注册新药：•按照《申报资料项目表》的要求报送资料项目1～30（资料项目6除外）•临床试验完成后报送的资料项目包括重新整理的综述资料1～6、资料项目12和14、临床试验资料28～32以及重新整理的与变更相关的资料和补充的资料，并按申报资料项目顺序排列12•对于注册分类1的品种，临床试验完成后应根据临床期间进行的各项研究的结果，重新整理报送资料项目1～30的全部资料•同时申请注册属于注册分类3的原料药和属于注册分类6的制剂的，其原料药的注册申请应当符合申报生产的要求。13申请注册已有国家标准的药品：•按照《申报资料项目表》的要求报送资料项目1～16和28～30。•需进行临床试验的，在临床试验完成后报送资料项目28～32以及其他变更和补充的资料，并按申报资料项目顺序排列。14分三类：A：申报临床B：申报生产C：仿制药的申报15A（申报临床）、申报资料项目：（一）综述资料1、药品名称。2、证明性文件。3、立题目的与依据。4、对主要研究结果的总结及评价。5、药品说明书、起草说明及相关参考文献。6、包装、标签设计样稿。（可不附）16（二）药学研究资料7、药学研究资料综述。8、原料药生产工艺的研究资料及文献资料；制剂处方及工艺的研究资料及文献资料。9、确证化学结构或者组份的试验资料及文献资料。10、质量研究工作的试验资料及文献资料。1711、药品标准及起草说明，并提供标准品或者对照品。12、样品的检验报告书。13、原料药、辅料的来源及质量标准、检验报告书。14、药物稳定性研究的试验资料及文献资料。15、直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准。18（三）药理毒理研究资料16、药理毒理研究资料综述。17、主要药效学试验资料及文献资料。18、一般药理学的试验资料及文献资料。19、急性毒性试验资料及文献资料。20、长期毒性试验资料及文献资料。21、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等特殊安全性试验资料和文献资料。1922、复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影响的试验资料及文献资料。23、致突变试验资料及文献资料。24、生殖毒性试验资料及文献资料。25、致癌试验资料及文献资料。26、依赖性试验资料及文献资料。27、非临床药代动力学试验资料及文献资料。20（四）临床试验资料28、国内外相关的临床试验资料综述。29、临床试验计划及研究方案。30、临床研究者手册。31、知情同意书样稿、伦理委员会批准件。（无）32、临床试验报告。（无）21B（临床结束后报生产）、申报资料项目：（一）综述资料1、药品名称。2、证明性文件。3、立题目的与依据。4、对主要研究结果的总结及评价。5、药品说明书、起草说明及相关参考文献。6、包装、标签设计样稿。22（二）药学研究资料11、药审中心为便于审评作对比，要求提供。一般情况下，报临床用质量标准后，药检所对此质量标准有修改，我们是接受还是不接受，应该在申报生产用的质量标准时作应答，故11号资料一般而言，都有修改，所以要提供。12、样品的检验报告书。（生物制品）14、药物稳定性研究的试验资料及文献资料。（6个月后的长期稳定性）23（四）临床试验资料28、国内外相关的临床试验资料综述。29、临床试验计划及研究方案。30、临床研究者手册。31、知情同意书样稿、伦理委员会批准件。32、临床试验报告。新增部分：数据库（统计单位提供）24C（仿制药申报）、申报资料项目：（一）综述资料1、药品名称。2、证明性文件。3、立题目的与依据。4、对主要研究结果的总结及评价。5、药品说明书、起草说明及相关参考文献。6、包装、标签设计样稿。25（二）药学研究资料7、药学研究资料综述。8、原料药生产工艺的研究资料及文献资料；制剂处方及工艺的研究资料及文献资料。9、确证化学结构或者组份的试验资料及文献资料。10、质量研究工作的试验资料及文献资料。2611、药品标准及起草说明，并提供标准品或者对照品。12、样品的检验报告书。13、原料药、辅料的来源及质量标准、检验报告书。14、药物稳定性研究的试验资料及文献资料。15、直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准。27（三）药理毒理研究资料16、药理毒理研究资料综述。21、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等特殊安全性试验资料和文献资料。（局部用药需报）（四）临床试验资料28、国内外相关的临床试验资料综述。29、临床试验计划及研究方案。30、临床研究者手册。28C、申报资料项目（仿制药临床后）：（一）综述资料（无变化，不提供）1、药品名称。2、证明性文件。3、立题目的与依据。4、对主要研究结果的总结及评价。（需提供）5、药品说明书、起草说明及相关参考文献。6、包装、标签设计样稿。29（二）药学研究资料（无变化，不提供）12、样品的检验报告书。（需提供）14、药物稳定性研究的试验资料及文献资料。（需提供）30（四）临床试验资料28、国内外相关的临床试验资料综述。29、临床试验计划及研究方案。30、临床研究者手册。31、知情同意书样稿、伦理委员会批准件。32、临床试验报告。（同B）311号资料：A：包括通用名、商品名、化学名、英文名、汉语拼音，并注明其化学结构式、分子量、分子式等（见药审中心要求）。如果是新剂型、新命名、应附上药典委员会的复函B：同AC：同A外，需提供：国家标准注：不允许有商品名322号资料：A：•药品生产企业：“三证”（GMP与生产许可证的单位名称和生产地址一致）新药证书申请人：有效的营业执照、事业单位法人证书及其变更登记证明•专利查询报告、不侵权保证书•特殊药品：SFDA安监司的立项批件33•制剂用原料药的合法来源（一套）直接购买：a、原料厂三证（三证与原料的批准证明文件的单位名称、地址必须一致）b、原料的批准证明文件（《药品注册批件》、《药品注册证》、统一换发文号的文件等）c、原料的质量标准及原料药出厂检验报告d、购货发票（赠送的，提供相关证明）新增：申报生产时，原料药如系通过赠送途径获得而未能提供该原料药合法来源证明和供货协议的，不批准e、购销合同或供货协议复印件34•制剂用原料药的合法来源（一套）向原料经销单位购买的：除需提供上述文件外，还需提供经销商与原料厂的供货协议35•制剂用原料药的合法来源（一套）原料与制剂同时注册申请：原料和制剂厂不一致的，应提供原料和制剂厂之间的供货协议或合作开发协议（申报相同剂型的原料药来源不能是相同的原料药申请人）×A厂胶囊原料甲×B厂胶囊只能一对一，因此时的原料甲还未批准上市使用进口原料的：略36•商标查询单或商标注册证（可推迟至报生产）•直接接触药品的包装材料和容器的包材证或受理通知单•委托试验：应提供委托合同，并附该机构合法登记证明、必要的资质证明。•相关证明性文件的变更证明文件•申请申报OTC的证明文件等•需由非法定代表人签名的，应当由法定代表人授权的负责人签名，并提供委托签字授权书原件37B：同A，还提供：•临床批件•临床试验用药的质量标准•中检所出具的制备标准品的原材料受理单（原料）•新开办企业、新建车间或新增剂型，在取得载明相应生产范围的《生产许可证》后方可申报生产C：同A（如有临床同B）；无商品名、商标的查询单383号资料：A：分为以下六部分撰写（具体内容照“化学药品申报资料撰写格式与内容技术指导原则：立题目的与依据撰写格式和内容”，特别注意陈述规格的依据）•品种基本情况•立题背景•品种的特点•国内外有关该品种的知识产权等情况•综合分析•参考文献•新增要求：制剂研究合理性和临床使用必需性的综述39B：同AC：同A，特别阐述清楚规格（仿制全部规格还是部分仿制？是否增加新规格）40规格依据（常见的）：现行说明书上的表述说明书临床使用依据（不低于最小量，不大于最大量）新增规格同品种其他厂家有相同的规格上市的依据国外有此规格上市的文献资料（如说明书原文及译文）新增：“虽有同品种已上市规格，但该规格已不符合临床需要的”不批准414号资料：A：分以下五部分来撰写（具体内容照“化学药品申报资料撰写格式与内容技术指导原则：对主要研究结果的总结及评价撰写格式和内容”）•品种基本情况•药学主要研究结果及评价•药理毒理主要研究结果及