第28章肾上腺皮质激素类药

第28章肾上腺皮质激素类药学习目标1、掌握糖皮质激素类药的作用、用途、不良反应。2、熟悉糖皮质激素类药的药品名称、作用机制、禁忌症、用药方法。3了解糖皮质激素的体内过程、抗炎机制；盐皮质激素的作用、用途；促皮质素及皮质激素抑制药。重点、难点1、重点内容是糖皮质激素的作用、用途、不良反应。2、难点是糖皮质的抗炎机制。一概述肾上腺皮质激素分为糖皮质激素，盐皮质激素和性激素三类，主要为糖皮质激素和盐皮质激素。球状带15束状带78网状带7盐皮质激素：醛固酮、去氧皮质酮糖皮质激素：氢化可的松、可的松性激素肾上腺皮质分泌的激素内外1.C3酮基、C4~5双键、C20羰基—共同特点2.糖皮质激素C17上有-OH，C11上有=O或-OH，对糖代谢强，对水盐代谢弱，显著抗炎作用，又称为甾体抗炎药3.盐皮质激素C17上无-OH，C11上无=O或有O与C18相联，对水盐代谢强结构特点下丘脑腺垂体肾上腺皮质糖皮质激素分泌的调节CRHACTH短反馈长反馈(-)(-)(-)肾上腺皮质激素短效：氢化可的松、可的松中效：泼尼松、泼尼松龙、曲安西龙长效：倍他米松、地塞米松（抗炎最强）二.糖皮质激素类药品名称构效关系•ABCOOH20co21CH2OHR3451711化学结构与构效关系181.80%+皮质激素转运蛋白(CBG)结合10%＋白蛋白结合肝功能不良时CBG减少，游离型GCs增多2.肝脏代谢：可的松氢化可的松泼尼松泼尼松龙严重肝功能不全宜用氢化可的松或泼尼松龙生物半衰期长三糖皮质激素的体内过程四、糖皮质激素类的作用1、抗炎作用：对炎症的不同阶段呈现不同作用；抗炎机制。2、抗免疫：使免疫功能低下；抗免疫机制。3、抗毒作用：是指能提高机体对细菌内毒素的耐受力。4、抗休克：对多种休克均有作用；抗休克的机制。5、对血液及造血系统的影响：使血液中某些成分增多；使血液中某些成分减少。6、对代谢的影响：影响糖、蛋白质、脂肪的代谢；影响水、电解质的代谢。7、对中枢神经系统的影响：兴奋中枢神经系统。8、对消化系统的影响：使胃酸及胃蛋白酶分泌增多。①抑制炎症因子，减轻炎症反应及组织损伤②稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子（MDF）形成③扩张痉挛血管，兴奋心脏，加强心肌收缩④提高机体对细菌内毒素的耐受力抗休克作用中枢神经系统提高中枢的兴奋性，致欣快、激动、失眠、偶致精神失常和、癫痫发作、儿童惊厥骨骼骨质疏松抑制成骨细胞活力减少骨中胶原蛋白含合成抗炎作用机制基因效应GC+胞浆内GR固醇类-受体复合物细胞核复合物+糖皮质激素反应成分(＋GRE)或负性GRE（-GRE）基因转录mRNA或相关蛋白质合成增加或减少抗炎机制1.对炎症抑制蛋白及某些靶酶的影响①诱导脂皮素1（lipocortin1）合成，从而抑制PLA2，抑制AA代谢及LT、PG、PAF生成（与NSAID的作用靶点不同）②抑制NO合成酶和COX-2的表达2.对细胞因子的作用①抑制多种炎性细胞因子的转录，如TNFIL-1、IL-2、IL-6、IL-8②抑制粘附分子表达③影响效应的发挥3.对炎性细胞凋亡的影响五、糖皮质激素的作用机制糖皮质激素的大多数作用是通过与胞浆中的糖皮质激素受体结合而发挥作用的。mRNA(-)GCGRGC-GRAP-1细胞因子合成炎症-GREhsp90活化+GREmRNA(+)脂皮素1(+)PLA2(-)炎症六糖皮质激素的用途1、替代疗法。2、治疗某些严重感染。3、治疗某些炎症后遗症。4、治疗自身免疫性疾病。5、治疗过敏性疾病。6、治疗休克。7、治疗血液病。8、局部应用。1.替代疗法：小剂量急、慢性肾上腺皮质功能减退症脑垂体前叶功能减退肾上腺次全切除术后2.严重感染或炎症A.严重急性感染有效的抗菌药物+皮质激素、大剂量短期治疗病毒性感染不用B.防止某些炎症后遗症早期应用小剂量4.自身免疫性疾病、器官移植排斥及过敏性疾病A.自身免疫性疾病•多发性皮肌炎首选•不单用，采用综合隔日疗法，从小剂量开始B.过敏性疾病•主要用肾上腺素受体激动药和抗组胺药，GCs辅助治疗C.器官移植排斥反应•与环胞素等免疫抑制剂合用6、抗休克治疗感染中毒性休克首选在有效的抗菌药物治疗前提下，及早、短时间突击使用大剂量过敏性休克与首选药肾上腺素合用低血容量性休克补液补电解质，合用超大剂量7.血液病•急性淋巴细胞性白血病，再障、粒细胞减少症、血小板减少症等8.局部应用•一般性皮肤病，湿疹、牛皮癣、接触性皮炎等•宜用氢化可的松、泼尼松龙或氟轻松七、糖皮质激素类药的不良反应1、长期大剂量应用引起的不良反应：①类肾上腺皮质功能亢进综合征；②诱发或加重感染；③诱发或加重溃疡；④诱发高血压和动脉粥样硬化；⑤诱发骨质疏松和骨坏死；⑥诱发精神失常和癫痫；⑦引起肌肉萎缩。2、停药引起的不良反应：①药源性肾上腺皮质功能不全；②反跳现象；③停药反应。不良反应1.长期大剂量应用引起的不良反应（1）类肾上腺皮质功能亢进综合征脂类代谢和水盐代谢紊乱所致（2）消化系统并发症刺激胃酸、胃蛋白酶分泌，减弱胃粘膜的保护作用（3）诱发或加重感染免疫抑制作用，结核病患者并用抗结核药（4）心血管系统并发症水钠潴留，高血脂引起高血压和动脉粥样硬化（5）骨质疏松、肌肉萎缩、伤口愈合迟缓、抑制生长发育等促Pr分解，抑合成，增加钙磷排泄（6）精神失常不良反应2.停药反应（1）医源性肾上腺皮质功能不全病因、表现、机制、预防不良反应（2）反跳现象机制：长期大剂量使用GS反馈性地抑制垂体－肾上腺皮质轴致肾上腺皮质萎缩所致。对激素依赖病情未完全控制原病复发或恶化停药减量过快表现：恶心、呕吐、乏力、低血压、休克防治：缓慢停药，连续应用ACTH7天轻度：皮肤变薄肌肉萎缩痤疮浮肿低血钾高血压精神症状重度：易于感染骨质疏松糖尿病消化性溃疡动脉粥样硬化停药反应糖皮质激素不良反应脂肪重新分布，形成向心性肥胖八、糖皮质激素的禁忌证病毒感染（麻疹、水痘、真菌感染）、严重精神病和癫痫，活动性消化性溃疡、新近胃肠吻合术、骨折、创伤修复期、肾上腺皮质机能亢进症、严重高血压、糖尿病孕妇等。•病情危急的适应证，虽有禁忌证存在，仍不得不用，待危急情况过去后，尽早停药或减量1.大剂量冲击疗法•用于严重中毒性休克及各种休克•氢化可的松静滴，首剂200-300mg，疗程3-5d2.一般剂量长期疗法•结缔组织病、肾病综合征和顽固性支气管哮喘•中效泼尼松口服，显效后逐渐减量直至最小维持量，疗程6－12个月九、糖皮质激素的用法与疗程3.小剂量替代疗法•垂体前叶功能减退、肾上腺皮质次全切除术后及原发性、继发性肾上腺皮质功能不全•一般维持量，可的松10-20mg/d十、盐皮质激素类药1、药品名称：醛固酮、去氧皮质酮。2、作用：影响水盐代谢。3、用途：治疗肾上腺皮质功能不全。十一、促皮质素1、作用：促进肾上腺皮质分泌激素。2、用途：治疗肾上腺皮质萎缩、功能不全等。十二、皮质激素抑制药的作用、用途米托坦使皮质萎缩、坏死，用于治疗皮质癌或皮质功能亢进。十三、总结肾上腺皮质激素以糖皮质激素应用得最多、最广，但不良反应也多，故应严格掌握适应症。糖皮质激素中的大部分内容往往作为考点。