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第二章卤化技术本章教学设计工作任务通过对加成、取代、置换三类技术的理论学习和实训，完成采用卤素、卤化氢、SOCl2、次卤酸、卤代酰胺等卤化剂生产卤代产品（医药中间体）的工作任务。学习目标1．掌握卤素、次卤酸、N-卤代酰胺、卤化氢卤化剂对烯烃加成的原理、基本规律及产物特点；了解该类反应的操作方法。2．理解脂肪烃、芳烃侧链α-位取代卤化、羰基α-位取代卤化的反应条件、影响因素及其在药物合成中的应用；3.掌握芳环卤取代反应的规律、反应条件及实现选择性卤取代所采取的方法。4．掌握醇羟基、羧羟基的置换卤化方法。5.理解醚类、卤代烃以及芳香重氮化合物的置换卤化方法学时安排课堂教学6学时现场教学4学时实训项目项目一：氯代环己烷的合成项目二：乙酰水杨酰氯合成（扑炎痛合成的步骤1）项目三：河北金通药业实训（溴化工段）学习目标1．掌握卤素、次卤酸、N-卤代酰胺、卤化氢卤化剂对烯烃加成的原理、基本规律及产物特点；了解该类反应的操作方法。2．理解脂肪烃及芳烃侧链α-位取代卤化的条件及影响因素第一节概述一、卤化反应在有机化合物分子中引入卤原子建立碳—卤键的反应称为卤化反应。二、卤化类型及卤化剂加成法、取代法、置换法CH3CH(CH2)2CH3ClHClCH2CH(CH2)2CH3卤加成ClCH3Cl2hClCH2Cl卤取代AIBN,回流CH3NCH2CH2OHCH2CH2OHSOCl2/PhHCH3NCH2CH2ClCH2CH2ClHCl卤置换三、应用（1）制备药物卤化物中间体；（2）制备不同生理活性的含卤素药物；（3）为了提高反应的选择性，卤原子可作为保护基、阻断基等。第二节加成卤化一、卤素与烯烃加成1．基本原理X-XCCXXXCCXCC注意（1）氯和溴与烯烃的加成产物主要是反式加成物。（2）随着作用物的结构、试剂和反应条件的不同，也可得到不同比例的顺式加成物。★2．主要影响因素（1）烯烃反应活性取决于中间体碳正离子的稳定性。（2）卤素氯与烯烃的加成反应速度比溴快，但反应选择性比溴差。（3）溶剂①常用四氯化碳、氯仿、二氯化碳、二硫化碳、乙醚等惰性溶剂；②亲核性溶剂（如H2O、RCO2H、ROH等）中进行时，得到1，2-二卤化物和其他加成物。填加无机卤化物，以增加卤负离子浓度，可提高1，2-二卤化物的比例。CCC2H5HCH3HCH3CHCHC2H5ClCl+无填加剂（52%）（33%）（13%）填加LiCl(69%)(21%)(8%)CH3CHCHC2H5OCOCH3Cl+CH3CHCHC2H5ClOCOCH3Cl2/CH3CO2Hr.t.（4）催化剂当双键碳原子上连有吸电子基时，可加入少量Lewis酸或叔胺等进行催化，提高卤素的活性，促使反应顺利进行。CH2CHCClCH2CHCNClNCl2/Py冷却（95%）（5）温度较低温度下进行。二、卤化氢与烯烃加成1．亲电加成（1）反应历程复习马氏规则CCHCCXCCHX★（2）影响因素卤化氢对烯烃加成反应的速度，主要取决于烯烃的结构和卤化氢的活性。①卤化氢的活性：HIHBrHClHF。条件：可采用卤化氢气体或其饱和的有机溶剂，或用浓的卤化氢水溶液；反应困难，可加Lewis酸催化，或采用封管加热。CH2CH(CH2)2CH3HClCH3CH(CH2)2CH3ClPhCH2CHBrCH3AcOH/0OCgasHBrPhCH2CHCH2②烯烃的结构双键碳原子上含有给电子基，有利于反应；双键碳原子上有吸电子基，如—COOH、—CN、—CF3等时，得到与马氏规则相反的产物。COC6H5COC6H5ClHClEt2O（3）应用操作时，于低温下通入干燥的氯化氢，反应结束后除去多余的氯化氢即得产品。MeOCHClCH2CH310OCHCl/PhHCHCH3MeOCH(己烯雌酚中间体）2．自由基加成在光照或过氧化物存在下，溴化氢与不对称的烯烃加成得到反马氏规则的产物——过氧化物效应。CH2CHCH2ClHBr/(PhCO2)2/NaBr-5BrCH2CH2CH2Cl三、其他卤化剂与烯烃加成1．次卤酸与烯烃加成（1）规律：符合马氏规则，卤素加在含取代基较少的双键碳上，羟基加在含取代基较多的双键碳上。（2）次卤酸制备方法：常用氯气或溴素与中性或含汞盐的碱性水溶液反应而生成。在实验室则可直接采用次氯酸盐在中性或弱酸性条件下反应。oC15~20HOCl,H2OCl2,NaOH,H2OHgCl2,15~22oCClOHCHCHCH2OHBr2,H2OCCHOHCH2OHBrH(氯霉素中间体）（3）在氧化汞或碘酸盐的存在下，碘与烯烃反应，可得β-碘代醇。碘酸盐、氧化汞的作用是除去还原性较强的碘负离子。RCHCH2I2/HgO/Et2O/H2ORCHCH2IOH2．N-卤代酰胺与烯烃加成（1）N-卤代酰胺结构式：N-溴（氯）代乙酰胺（NBA、NCA）、N-溴（氯）代丁二酰亚胺（NBS、NCS）（2）亲核性溶剂中反应，N-卤代酰胺与烯烃加成可制得α-卤代醇。定位遵循马氏规则。反应可用下式表示。CCRCNHBrOH2OCCBrOHCH2BrPhCHOH25OCNBS/H2OPhCHCH2水溶性差的烯烃（如甾体化合物）可在有机溶剂中与N-卤代酰胺成为均相，制得β-卤醇。（3）应用甾体烯烃难溶于水，不宜用次卤酸水溶液，而在含水的二氧六环中用酸催化NBA进行反应，得到收率很好的甾体化合物。OOHCOCH2OAcH2O/HClO4r.t.,1.5hOHCOCH2OAcOBrHO(80%~90%)NBA/dioxane第三节取代卤化一、脂肪烃及芳烃侧链α-位取代卤化1．反应历程：自由基历程★2．影响因素与反应条件（1）引发条件高温、光照或自由基引发剂（2）引发剂两大类①过氧化物，如过氧化二苯甲酰、二叔丁基过氧化物等；②对称的偶氮化合物，如偶氮二异丁腈（AIBN）等，引发剂用量一般为5～10%。在具体的应用中，三种引发条件常常同时使用，得到最佳反应条件。（3）催化剂及杂质用干燥的、不含氧的卤化试剂，在有机溶剂中进行。（4）卤化试剂与溶剂①卤化试剂：卤素、N-卤代酰胺（NBS、NCS）、次卤酸酯、硫酰氯、卤化铜等。N-卤代酰胺和次卤酸酯效果较好。②溶剂：四氯化碳、氯仿、苯、石油醚等非极性惰性溶剂，以免自由基反应终止。（5）作用物结构被卤化物氢原子活性次序为：ArCH2-HCH2=CH-CH2-H叔C-H仲C-H伯C-H2．应用实例：对硝基苄基溴的合成操作步骤：（1）在装有机械搅拌、石英管（内装卤钨灯）的反应器内，加入溶剂和对硝基甲苯，搅拌下升温至回流，打开卤钨灯。（2）回流液不呈红棕色，滴加溴。（3）薄层分析或色谱分析确定反应终点，减压蒸馏回收溶剂，加石油醚重结晶得产品。本次课小结一、掌握卤素与烯烃加成的方法、影响因素；二、熟悉HX与烯烃加成的方法、影响因素三、其他方法1.了解次卤酸与烯烃加成2.熟悉N-卤代酰胺与烯烃加成、应用四、脂肪烃及芳烃侧链α-位取代卤化五、查文献了解通过加成法制备卤化物的科研、生产进展状况对硝基甲苯卤化减压蒸馏重结晶产品石油醚苯液溴学习目标1.理解羰基α-位取代卤化的反应条件、影响因素及其在药物合成中的应用；2.掌握芳环卤取代反应的规律、反应条件及实现选择性卤取代所采取的方法。3．掌握醇羟基、羧羟基的置换卤化方法。复习：（1）苄位、烯丙位卤取代（2）芳环上的卤取代三、羰基化合物的α-位取代卤化1．酮的α-卤取代（1）基本原理酸催化过程；碱催化过程。★（2）影响因素①催化剂。酸催化常用质子酸或Lewis酸，生成的HBr或HI具有还原作用，加适量的乙酸钠或吡啶、氧化钙、氢氧化钠等碱性物质，或加入适量的氧化剂。碱催化NaOH、Ca（OH）2等无机碱，也可用有机碱。②α-碳上取代基。酸催化，不对称酮的α-卤代主要发生在与给电子基相连的α-碳原子上，难在同一个碳原子上引入第二个卤原子——制备同碳原子的单卤代产物。O2NCCH3OBr2/PhCl26~28O2NCCH2BrO碱催化，α-卤代易发生在与吸电子取代基相连的α-碳上，当羰基α-碳原子上连有卤素时，反应变得容易。在过量卤素存在下，反应不停留在α-单卤代阶段，——制备同碳原子的多卤代产物。同碳原子的多卤代物在碱性水溶液中不稳定，解成羧酸盐——卤仿反应。利用甲基酮在氢氧化钠水溶液中溴化，制备少一个碳原子的、结构特殊的羧酸。COCH31.Br2/NaOH/H2O2.H,COOHCHBr3③卤化试剂与溶剂常用卤化试剂：卤素、硫酰氯、N-卤代酰胺、次卤酸等常用溶剂：四氯化碳、氯仿、乙醚、乙酸等。四溴环己二烯酮是一种选择性的卤化试剂，主要用于α′-溴代-α，β不饱和酮的制备，能够减少双键加成副反应。Et2O,少量HCIr.t.,15hOBrBrBrBrOOBr2．醛的α-卤取代易发生缩合副反应，常将醛转化成烯醇酯，然后再与卤素反应。四、羧酸及其衍生物的α-位取代卤化（1）羧酸反应需在硫、磷或三氯化磷等催化剂存在下才能进行。(83~96%),6hBrC4H9CHCO2H60~100Br2/cat.PCl3C4H9CH2CO2H（2）酰卤、腈、丙二酸及其酯类反应直接进行α-卤取代反应方法特点：“一勺烩”方法，具有方便、实用、操作工序少等优点。CH2CH2CO2HCH2CH2CO2HSOCl2CH2CH2COClCH2CH2COClEtOHr.t.CH2CHBrCO2EtCH2CHBrCO2Et(91~99%)CH2CHBrCOClCH2CHBrCOClBr2第三节置换卤化一、醇羟基的置换卤化1．醇和卤化氢或氢卤酸反应（1）基本原理可逆的平衡反应：ROHHXRXH2OX=Cl、Br、I）（处理可逆反应方法：增加反应物醇或HX的浓度，不断将产物或生成的水从平衡混合物中移走。移走水的方法：可加脱水剂或采用共沸带水。常用的脱水剂有浓硫酸、磷酸、无水氯化锌、氯化钙等；常用的共沸溶剂有苯、甲苯、环己烷、氯仿等。醇活性：苄醇、烯丙醇叔醇仲醇伯醇卤化氢的活性：HIHBrHCl。★（2）应用①碘置换。a快;b生成的碘代烃移出反应体系;c用碘化钾和95%的磷酸或多聚磷酸。I(CH2)6I100~120KI,PPAHO(CH2)6OH②溴置换。a采用恒沸氢溴酸加入浓硫酸作催化剂(CH3)2CHCH2CH2OH(CH3)2CHCH2CHBrNaBr/H2SO4100~106(80%)(8),1.5h③氯置换。活性大的叔醇、苄醇可直接用浓盐酸或氯化氢气体，而伯醇常用Lucas试剂（浓盐酸-氯化锌）进行氯置换反应。（结合实训项目一学习）Cl85~105浓盐酸OH注意：温度过高，会产生脱卤化氢、异构化、重排等副反应。2．醇和卤化亚砜反应（1）基本原理SO2HClRClSOCl2ROH优点：①反应活性高；②产物容易分离纯化，且异构化等副反应少，收率较高；③选用不同溶剂，可得到指定构型的产物；④与其他试剂合用增强其选择性等。缺点：①反应中大量的HCl和SO2气体逸出污染环境；②氯化亚砜易水解，需在无水条件下反应★（2）应用①含有碱性官能团化合物反应。CH3NCH2CH2OHCH2CH2OHSOCl2/PhHCH3NCH2CH2ClCH2CH2ClHCl(11)②对酸敏感的醇类的氯置换反应。OCH2OHSOCl2/Pyr.t.,3~4hOCH2Cl(75%)3．醇和含磷卤化物反应（1）醇和三卤化磷、五氯化磷反应活性比卤化氢大，且活性PX5PX3。具有重排副反应少、收率高等优点。）(主Me3CCH2BrPBr3Me3CCH2OHCH3(CH2)16CH2OHI2/Pr.t.,10hCH3(CH2)16CH2I(94%)课堂练习1．讨论Lewis酸的用量COCH3Br2/AlCl3(cat.)/Et2OCOCH2Br02．选择卤化试剂CH3CH2CHCH3CH3OHCH2OHCH2OHOCH3CCH3CH3CH3CH2OH本次课学习目标1．掌握醇羟基、羧羟基的置换卤化方法2.理解醚类、卤代烃以及芳香重氮化合物的置换卤化方法3.了解酚类的置换卤化方法第三节置换卤化二、羧羟基的置换卤化进行羧