第2章药物代谢动力学

主要研究药物的体内过程及体内药物浓度随时间变化的规律(运用数学原理和方法研究药物在体内的量变)。第二章药物代谢动力学(药动学)学习目标1、熟悉药物的体内过程及护理用药的指导意义2、掌握跨膜转运的方式3、掌握药物消除的概念、方式；半衰期的定义及临床意义知识点：跨膜转运、体内过程、药动学参数意义。药动学定义：研究药物的体内过程动态变化及其规律的科学。体内过程包括(四个环节)：一、吸收二、分布三、代谢（生物转化）四、排泄药物代谢动力学（简称药动学）[体内过程]用药部位血液循环组织、器官药物代谢产物体外1.吸收2.分布3.代谢4.排泄化学结构变化第一节药物跨膜转运P5跨膜转运-药物通过生物膜进行转运的过程。药物的药动学，首先必须跨越多层生物膜，进行多次转运。转运：药物吸收、分布、排泄的过程。药物要产生特有的效应，必须在作用部位达到适当浓度。要达到适当浓度，与药物剂量及体内过程有密切相关，它对药物的起效时间、效应强度、持续时间有很大影响。本章主要掌握药物的体内过程（吸收、分布、代谢和排泄）的基本规律，熟悉常用药动学参数的意义。生物膜是由液态的脂质双分子层(主要是磷脂)和蛋白质所组成。由于生物膜的脂质性的特点,故只有脂溶性大、极性小的药物较易通过。药物的转运方式被动转运主动转运特点：顺差,不耗能,不需载体特点：逆差,耗能,需载体参与⑴简单扩散(脂溶扩散)：⑵滤过扩散(膜孔扩散)如尿素⑶易化扩散膜动转运⑴胞饮（吞饮、入胞）⑵胞吐（胞裂外排、出胞）药物的跨膜转运方式按其性质不同可分为两大类：药物的跨膜转运被动转运(passivetransport)P5是指药物分子由高浓度一侧扩散到低浓度一侧的过程，其转运速度与膜两侧的药物浓度成正比。(滑滑梯)一、被动转运(下山转运)特点：(1)药物顺浓度差转运(顺差)(2)不需消耗ATP(不耗能)(3)不需要载体参与(不需载体)(4)无饱和限速及竞争性抑制包括：简单扩散滤过扩散易化扩散被动转运(下山转运)1简单扩散（脂溶扩散lipiddiffusion）：脂溶性的药物可溶于脂质而通过细胞膜。是绝大部分药物的转运方式被动转运的影响因素：①膜两侧浓度差：药物在生物膜的一侧浓度越高，扩散速度越快，当膜两侧浓度相同时，扩散即停止。②药物的脂溶性：脂溶性越大，药物扩散就越快。（药物的理化性质：脂溶性、极性、分子量、解离度等）③药物的解离度：非离子型药物(分子型)因其脂溶性大，能溶入脂质膜中，易于通过生物膜扩散。离子型药物极性大，脂溶性小，不易通过细胞膜，而被限制在膜的一侧，称为离子障。P5④药物的pKa与所在环境（体液）的pH值。决定药物的解离度。（pKa-解离常数的负对数，反映药物的酸碱性）弱酸性药物弱碱性药物则相反,药物在同性环境中不易解离在异性环境中容易解离在酸性环境中不易解离在碱性环境中易解离在酸性环境中大部分解离在碱性环境中不易解离（酸性药物在酸性体液中）（碱性药物在碱性体液中）（酸性药物在碱性性体液中）（碱性药物在酸性性体液中）P5一、被动转运分子型药物极性小，脂溶性大，容易通过细胞膜；离子型药物极性大，脂溶性低，不易通过细胞膜。分子型药物（极性小脂溶性大）离子型药物（极性大脂溶性低）解离药物的跨膜转运P7（二）分布3.药物本身性质碱性药酸性药弱酸性药物在碱性体液中浓度高pH7.4弱碱性药物在酸性体液中浓度高（药物在异性环境中易解离）药物容易进入并停留于异性环境中。pH7.0细胞膜酸性碱性酸性药物药物容易进入并停留于异性环境中。离子型极性大脂溶性低分子型极性小脂溶性高在生理pH变化范围内，弱酸性和弱碱性药物大多数呈非解离型，被动扩散较快。一般说，弱酸药及弱碱药受pH的影响较大。强酸、强碱，以及极性强的季铵盐因可全部解离，故不易透过生物膜，而难于吸收。非离子型药物的多少，取决于药物的解离常数（Ka）和体液的pH值2．滤过(filtration)又称水溶扩散（aqueousdiffusion）是指直径小于膜孔的水溶性药物，借助膜两侧的流体静压和渗透压差被水携带到低压侧的过程。3.易化扩散(facilitateddiffusion)又称载体转运(carriertransport)是通过细胞膜上的某些特异性蛋白质(载体)—通透酶(permease)帮助而扩散。不需要供应ATP(不耗能)。(兼有被动转运、主动转运的有关特点)如体内葡萄糖和一些离子(Na+、K+、Ca2+等)的吸收，其转运的速度比脂溶扩散(简单扩散)要快。是特殊的被动转运形式—需载体，不耗能。是顺浓度差、不耗能的载体转运。P6膜动转运(cytosis)：大分子物质的转运伴有膜的运动，称膜动转运。1．胞饮(pinocytosis)又称吞饮或入胞。某些液态蛋白质或大分子物质，可通过生物膜的内陷形成小胞吞噬而进入细胞内。2．胞吐(exocytosis)又称胞裂外排或出胞。某些液态大分子物质可从细胞内转运到细胞外，如腺体分泌及递质的释放等。二、主动转运(逆流转运)如：钠、钾、钙、氢、胺泵等。主动转运（activetransport）特点：1药物逆浓度差转运(逆差转运)2需要消耗ATP(耗能)3转运需要细胞膜上的特异性载体蛋白参与。(需要载体)4有饱和限速及竞争性抑制5.缺氧或抑制能量产生的药物可抑制主动转运6.载体与药物结合有特异性。作业：列表比较被动转运与主动转运的特点低浓度高浓度主动转运方式对药物的排泄影响较大，与药物的吸收关系不大。(大多数的药物吸收转运方式—简单扩散)如青霉素从肾小管的主动排泌等都属于主动转运类型。与丙磺舒合用时(二者共用同一个载体)，可发生竞争性抑制(延长青霉素作用时间)。一、吸收定义：药物从给药部位进入体循环的过程。静脉给药(静脉注射和静脉滴注)药物直接进入血液，没有吸收过程。第二节药物的体内过程P6常用的给药途径：胃肠道给药(口服)1、胃肠道给药(口服给药)经济、方便、安全2、胃肠道外给药(1)注射给药(2)吸入给药(3)经皮给药(4)直肠给药(5)舌下给药注射给药包括：（1）静脉注射①静脉推注(iv)②静脉滴注(ivgtt)（2）肌内注射（IM）（3）皮下注射（IH）（4）动脉内注射影响药物吸收的因素(胃肠道给药)：药物方面—1.2.3.1.药物的理化性质：脂溶性、解离度、分子量等。2.药物剂型：如水剂、注射剂就较油剂、混悬剂、固体制剂、缓释制剂、控释制剂易吸收。3.药物制剂：药物崩解度、添加剂、稳定性等。4.首关消除(first-passeffect)：P65.吸收环境(胃肠方面)：6.其他：胃肠内pH，药物在胃肠中相互作用、食物等肠内容物及酶对药物的影响。7.生物利用度（F）P12六、药物制剂能被机体吸收利用的程度(单位时间内药物进入血循环的相对剂量和速率)。①蠕动功能；②吸收表面积、血流量、病理状态等。影响药物吸收的因素（胃肠道给药）：4.首关消除（first-passeffect）：P6(又名：首关效应、首过消除、第一关卡效应)。定义：口服某些药物，由于肠壁和肝脏的代谢，而使进入体循环的药量减少，药效降低的现象。【例】硝酸甘油（首关消除92%生物利用度8%）药物口服→肠道→门脉S→肝脏→腔V→体循环首关消除如何避免？除口服给药外，其他给药途径均可避免首过消除。临床较多选择舌下含服、直肠给药。肝肠循环（hepato-enteralcirculation）：P8四、2、胆汁排泄有些药物在肝细胞与葡萄糖醛酸等结合后排入胆汁中，随胆汁到达小肠后被水解，游离药物被重吸收，称为肝肠循环。药物→肠道→肝脏↑↓胆汁←胆道2、胃肠道外给药(1)注射给药[特点]：吸收迅速、完全。[适用于]：①在胃肠道易被破坏或不易吸收的药物(青霉素G、肾上腺素、庆大霉素)；②首过消除明显的药物(硝酸甘油)。但有些药物注射后因为注射部位发生理化性质改变，导致吸收障碍和注射部位的不适或疼痛，吸收反而比口服的差（地西泮、地高辛、苯妥英钠）。注射给药包括：（1）静脉注射①静脉推注(iv)②静脉滴注(ivgtt)（2）肌内注射（IM）（3）皮下注射（IH）（4）动脉内注射休克时全身微循环发生障碍，ih、im、的吸收速度明显减慢，宜采用iv、给药才能达到抢救的目的。（2）吸入给药[特点]：肺泡表面积大；毛细血管血流量大；气体和挥发性药物(气雾剂)经呼吸道直接由肺泡表面吸收，产生全身作用的给药方式，如吸入麻醉药(乙醚)、雾化吸入、气雾剂-喘息定等。微粒直径5微米—直达肺泡迅速吸收；（1毫米=1000微米）微粒直径10微米—在小支气管内沉积，用于治疗支气管哮喘微粒直径大于10微米（喷雾剂）—用于鼻咽部的局部治疗（内窥镜检查）（3）经皮给药条件—有经皮吸收可能：1.脂溶性极强的有机溶剂和有机磷酸酯类。2.皮肤单薄部位(耳后、胸前区、臂内侧等)3.有炎症等病理改变的皮肤药物加入〔促皮吸收剂〕如氮酮等制成贴皮剂或软膏，经皮给药后不仅可发挥局部作用，亦可发挥全身作用。贴皮剂—硝苯地平、硝酸甘油、雌激素（4）直肠给药优点：避免首关消除防止药物对上消化道的刺激性。（5）舌下给药由舌下静脉(不经肝脏)而直接进入体循环，[适用于]：经胃肠道给药时的药物如硝酸甘油异丙肾上腺素易被破坏或有明显首过消除（三）影响吸收的因素P71、药物：脂溶性、pKa值、剂型2、吸收部位的血流量3、胃肠运动、胃肠内容物、胃肠病理状态4、药物之间的相互作用片剂油剂混悬液崩解溶解较慢所以吸收较慢二、分布[定义]：指药物从体循环转运至组织器官的过程。药物作用快慢和强弱取决药物分布进入靶器官的速度和浓度药物→分布(浓度、速度)→作用(强弱、快慢)消除的快慢取决药物分布进入代谢和排泄器官(肝脏、肾脏)的速度。影响分布的因素：P7一、与血浆蛋白结合率二、组织血流量和药物与组织亲和力三、药物本身性质药物pKa值和体液的pH值也是影响药物分布的重要因素。药物容易进入并停留于异性环境中弱碱性药物在细胞内液(偏酸pH值7.0)浓度较高，弱酸性药物在细胞外液(偏碱pH值7.4)浓度较高。四、体内特殊屏障1.血脑屏障2.胎盘屏障pH7.0碱性药pH7.4酸性药影响分布的因素：一、与血浆蛋白结合率P7P6图2-1药物+蛋白质复合物特点（游离型药物）（结合型药物）暂时储存；暂时无活性；结合可逆；有竞争，可置换；＊结合型药物的特点（意义）P7①结合型药物(与血浆蛋白结合后的药物)的分子量变大，不能通过cap—暂时储存于血液中。（游离型药物可通过细胞扩散，分布到组织中）②结合型药物药理活性暂时消失(暂时无活性)③药物与血浆蛋白的结合是可逆的④当两个药物同时应用时，可能产生竞争性，发生置换现象。(有竞争，可置换)（甲苯磺丁脲与华法林-血浆蛋白结合率99%，置换后↓至98%，游离型药物增加一倍，1%→2%）⑤有饱和性，有差异性。暂时储存；暂时无活性；结合可逆；有竞争，可置换；②同时使用两种以上的药物时，相互竞争与血浆蛋白结合，使其中某些药物游离型增加，出现药物作用或不良反应增强。如同时口服抗凝药双香豆素及解热镇痛药保泰松时，前者可被后者置换。①当药物结合达到饱和后，继续增加药量，游离型药物浓度增加，出现药物作用或不良反应增强；由于血浆蛋白总量和结合能力有限，加上结合的非特异性，出现两个问题：当：血液血浆蛋白过少（慢性肾炎、肝硬化、营养不良）或血浆蛋白变质（尿毒症），使可与药物结合的血浆蛋白下降，也容易发生药物作用增强和中毒。研究此规律，预测药物作用、毒性及药物间相互作用，对调整剂量、合理用药意义重大。二、组织血流量和药物与组织亲和力P7(1)组织器官的血流量再分布(2)药物与组织的亲和力亲和力越大,分布越快、越多。（碘-甲状腺）再分布(redistribution)：吸收后的药物通过循环迅速向全身组织输送,首先分布到血流量大的器官,然后再向血流量小的组织转移的现象，称为再分布。三、药物本身性质药物pKa值和体液的pH值也是影响药物分布的重要