第2章药物毒性代谢动力学

药物毒理学第二章药物毒性代谢动力学2一、研究目的(1)描述药物在动物全身暴露及其毒性剂量和时间的关系;(2)了解毒性研究中药物暴露量与结果之间的关系；(3)明确重复用药的暴露延长对代谢的过程；(4)评价药物在不同种属、性别、年龄、生理和病理状态下的毒性反应；(5)评价毒理学试验间的关联性、毒理学试验与药效学试验间的关联性、毒理学结果对临床试验的支持作用；(6)阐明药物的致毒机制和毒性发生、发展规律；(7)为进一步的非临床毒性研究设计和临床试验的给药剂量设置和药物的安全性提供资料。第一节毒代动力学的研究目的和内容3continue二、研究参数暴露：表达药物浓度与驻留时间的关系血浆药物浓度或血浆代谢物浓度C血药浓度曲线下面积AUC药峰浓度Cmax达峰时间Tmax半衰期t1/24三、研究内容1.单剂量毒性研究(急性毒性研究)动物一次(24vh内多次)给药后,一定时间内所产生的毒性反应.目的:确定毒性试验剂量,预测药物全身暴露的速率\程度及持续时间,为后期研究提供依据.常用方法:最大耐受量法,最大给药量法,半数致死剂量法,固定剂量法,序贯法,近似致死量法,累积剂量法.通常在药品开发的早期进行，这些研究一般早于生物分析方法建立之前，因此无法进行毒代动力学监测。如果需要对其进行研究，可在研究中采集血浆样本，储存以备后期分析，但要求待分析物在样本基质中稳定性数据合乎要求。为解决在单剂量毒性研究中出现的问题，在此项研究完成后可另进行毒代动力学研究。52.重复给药毒性研究(长期毒性研究)目的:通过长期的重复给药显示动物的毒性,预测药物可能对人的不良反应,降低其临床用药风险.获得的主要信息:全身暴露情况,性别和种属差异,剂量相关性,蓄积程度,肝药酶的变化等.方案设计和种属选择要尽可能与药效学和药代动力学原则相符合。毒代动力学可纳入毒性研究设计中，包括最初重复剂量研究过程中，对合适的剂量水平中毒过程进行监测。后期研究采用的步骤将依据前期研究的结果和试验设计方案中出现的变化。早期毒性研究结果出现问题时，对特定药物的监测或特征描述可以扩大、缩小或修改。63.组织分布研究几下几种情况需要考虑药物的组织分布:1.单次给药有药物在组织或器官积蓄,其组织半衰期显著超过血浆半衰期,且达到毒性试验给药时间间隔的两倍.2.药代动力学和毒代动力学研究显示循环系统内药物或代谢物的稳态浓度显著高于单次给药预测的浓度.3.单次给药的组织分布研究中,药物主要分布的组织有病理变化,应考虑重复给药的组织分布研究,解释药物与靶器官的关系.4.具有特异性分布的靶向释放药物.74.遗传毒性研究当体内遗传毒性研究出现阴性结果时，毒代动力学可以较好地描述所用种属的全身中毒情况或对特定组织的毒性效应。5.致癌研究需致癌研究的药物:1.结构与已知致癌物质结构相似的新药或代谢物;2.长期毒性试验中发现有细胞毒作用或对某些脏器,组织细胞生长有异常促进的作用的药物;3.致突变试验结果呈阳性的药物;86.生殖毒性研究药物对生殖能力\胚胎和胎儿生长发育及分娩前后动物的影响.生殖毒性研究时，中毒剂量的极限通常由母体毒性所决定。毒代动力学数据并非对所有药物生殖毒性试验都是需要的，但在某些情况下，毒代动力学监测是有价值的，尤其是对母体毒性低的药物。在缺乏药理或毒理资料而难以断定全身中毒量是否足够时，毒代动力学原理有助于确定在生殖过程不同阶段给药以达到的中毒量。雌性动物的下述试验组可用于收集毒代动力学数据。9第二节药物动力学的基本概念和重要参数一、药物在体内的分布和消除（1）分布：药物从血液向组织、细胞间液或细胞内液转运的过程。房室模型动力学的房室(compartment)概念是抽象的数学概念，其划分取决于药物(毒物)在体内的转运及/或转化速率。10一室模型：体内药物瞬时在各部位达到平衡，即给药后血液中浓度和全身各组织器官部位浓度迅即达到平衡。continue11一室模型计算公式：一房室模型（First-ordercompartmentmodel）药物吸收消除kt0teCC12continue二室模型：药物在某些部位的药物浓度和血液中的浓度迅速达平衡，而在另一些部位中的转运有一速率过程，但彼此近似，前者被归并为中央室，后者则归并成为外周室。三室模型：转运到外周室的速率过程有较明显快慢之分。13二房室模型二室模型药物中央室周边室吸收消除14二室模型计算公式：C=Aet+BetC:t时血浆药物浓度:分布速率常数:消除速率常数B相外延至纵轴的截距A实测浓度和相各相应t时浓度之差形成的直线在纵轴上的截距e:自然对数之底＝2.718斜率=-/2.303斜率=-/2.303A+B15continue(2)药物的消除速率类型药物的消除速率：药物在体内转运和转化引起的血药浓度随时间的变化。dC/dt=-kCn消除速率常数(Rateconstantforelimination)类型:一级速率、零级速率1616一级消除动力学(Firstordereliminationkinetics)：n=1dC/dt=-kC零级消除动力学(Zeroordereliminationkinetics)n=0dC/dt=-kdC/dt=-kCn消除速率常数(Rateconstantforelimination)1718零级一级零级对数浓度一级浓度19一级消除动力学数学表达公式tkCCt30320.lglgkt0teCCkCdtdC1ktCCt0lnlnkkttCCkt693.02lnlnln2/1020一级消除动力学特点：•消除速率与血药浓度有关，属恒比消除•有固定半衰期•如浓度用对数表示则时量曲线为直线2121一级消除动力学(Firstordereliminationkinetics)：n=1dC/dt=-kC零级消除动力学(Zeroordereliminationkinetics)n=0dC/dt=-kdC/dt=-kCn消除速率常数(Rateconstantforelimination)22零级动力学(zero-ordereliminationkinetics)0级消除动力学数学表达公式0级消除动力学特点：•消除速率与血药浓度无关，属定量消除•无固定半衰期•血药浓度用真数表示时量曲线呈直线23非线性动力学消除:米氏消除动力学（混合型消除）：包括零级和一级动力学消除在内的混合型消除方式。如当药物剂量急剧增加或患者有某些疾病，血浓达饱和时，消除方式则可从一级动力学消除转变为零级动力学消除。如乙醇血浓0.05mg/ml时，按一级动力学消除；但当0.05mg/ml时，则可转成按零级动力学消除。242526单位时间内多少容积血浆中的药物被清除，反映肝肾功能；单位：L/h或ml/minCL=CL肾脏＋CL肝脏＋CL其它计算公式：CL=KVd=0.693Vd/t1/2单位时间内机体清除药物的速率。计算公式：CL=D/AUC1、消除率（Clearance，CL）二、主要参数272.速率常数ke表示单位时间内药物从体内消除的分数，即药物从体内任一时间消除与该时间内药物的量成正比。单位：h-1反应药物从体内消除的快慢例：ke=0.1h-1表示每小时消除体内药物的10%。28血浆药物浓度消除一半所需时间3.消除半衰期（Half-life,T1/2）零级消除动力学:t1/2=0.5C0/k一级消除动力学:t1/2=0.693/Ket1/2t1/2t1/2t1/2t1/2Slope(斜率)=-Ke/2.303时间（h）时间（h）血浆药物浓度血浆药物浓度单位时间消除药量与浓度成正比半衰期不随浓度而变单位时间消除药量不变半衰期随浓度而变29体内药物总量和血浆药物浓度之比Vd(L)＝A(mg)/C(mg/L)=FD／C4、表观分布容积（Volumeofdistribution）设想药物均匀分布于各种组织与体液，且浓度与血液中相同，在这种假设条件下药物分布所需容积。数学概念，并不代表具体的生理空间。给药剂量或体内药物总量与血药物浓度的比例常数30DrugVolume(L/70kg)阿的平（Mepacrine）40000氯喹（Chloroquine）17000苯丙胺（Amphetamine）300普萘洛尔（Propranolol）250氨茶碱（Theophylline）30甲苯磺丁脲（Tolbutamide）6血浆3L细胞间液12L细胞内液27L体液总量、组成和药物Vd的关系AcidicdrugsBasicdrugsAmphotericdrugsNeutraldrugs碱性药物因在组织内蓄积而致高Vd值部分常用药物的Vd总体液：42L31推测药物在体内的分布范围Digoxin：0.5mg0.78ng/mlVd=645L主要分布于肌肉（包括心肌，其浓度为血浓30倍）和脂肪组织计算用药剂量：Vd=D/CVd的临床应用意义32hrsPlasmaconcentration7.峰浓度（Cmax）一次给药后的最高浓度此时吸收和消除达平衡8.达峰时间（Tmax）AUC5.曲线下面积单位：ngh/mL反映药物体内总量Areaundercurve33药物到达全身血循环内的相对量和速度2.吸收速度：比较Tmax绝对生物利用度：F=100%AUC血管外AUC静注不同制剂AUC比较F=(AUC受试制剂AUC标准制剂)×100%6、生物利用度（Bioavailability）1.吸收相对量相对生物利用度：34同一受试人群口服0.5mg地高辛（digoxin）A制药公司产品B制药公司生产的两批产品35一室模型药物的药量-时间关系Timecourseofdrugconcentration时间（分）血浆药物浓度(mg/L)口服静脉注射一、一次给药36hrsPlasmaconcentration峰浓度（Cmax）一次给药后的最高浓度此时吸收和消除达平衡达峰时间（Tmax）AUC曲线下面积单位：ngh/mL反映药物体内总量Areaundercurve37389.稳态浓度（targetconcentration）是安全有效的平均稳态血浆药物浓度（Css），指多次给药，并按照一级速率消除时，给药速率与消除速率达到平衡时的血药浓度。C=(1-0.5n)Css根据靶浓度计算给药剂量和制定给药方案，药后还应及时监测血药浓度，调整剂量，以始终准确地维持在靶浓度水平。靶浓度DrugsTargetconc.Toxicconc.Acetaminophen15mg/L300mg/LChloroquine20ng/mL250ng/mLDigoxin1ng/mL2ng/mLImipramine200ng/mL1mg/LLidocaine3mg/L6mg/LNortriptyline100ng/mL500ng/mLPhenobarbital15mg/L30mg/LPhenytoin10mg/L20mg/L39continue10峰浓度C(ss)max、谷浓度C(ss)min11蓄积因子R:表示多次给药后药物在体内的累积程度.R=C(ss)max/C(1)max=C(ss)min/C(1)min=1/(1-ekT)40第三节毒力代谢动力学研究的试验设计原则1。方法可靠；2。试验设计合理给药途径、剂量、动物数、取样点等；3。结合毒理学和药动学结果进行综合分析41试验设计应注意事项1。药物暴露：药物毒性效应的定量中毒程度可用原形药物或其特定代谢产物的血浆(血清或全血)浓度或AUC表示。全身暴露（中毒）的定量可为评估受试种属负荷剂量提供依据，并有助于明确种属间、剂量组间和性别间的毒性相似性和差异性。42continue2，采样时间和采血量（不超过1/10）采集体液的时间点应达到所需的频度，但不可太频繁以免干扰正常的研究，并引起动物过度的生理应激反应。每项研究的测试时间点应满足药物中毒评估的要求。时间点的确定应以早期毒性研究的动力学数据为基础，也可根据预试验或剂量-毒性效应研究，以及在相同动物模型或可以合