第30章肾上腺皮质激素类药物-七年制

Chapter30肾上腺皮质激素类药物Adrenocorticosteroids&AdrenocorticalAntagonists醛固酮去氧皮质酮氢化可的松可的松雄H雌H孕H盐皮质H糖皮质H微量性HChemicalstructureandstrecture-activityrelationshipsORCCH2OHOABCD123456789101112131415161718192021Thebasicstructureofadrenocorticalhormonesissteroidcore.①C3的酮基、C20的羰基及C4-5②糖皮质激素的C17上有-OH；C11上有=O或-OH；③盐皮质激素的C17上无-OH；C11上无=O或有O与C18相联Chemicalstructureandstructure-activityrelationships1.C1～2引入双键；2.C6引入-CH3；3.C9引入-F；4.羟基引入1.C1～2引入双键；2.C9引入-F；3.引入CH3；4.羟基引入1.C1～2引入双键；2.3.C9引入-F；3.引入CH3；4.羟基引入1.C1～2引入双键；2.3.C9引入-F；3.引入CH3；4.羟基引入第一节糖皮质激素GLUCOCORTICOIDS【Parmacokinetics】•Glucocorticoiodsareabsorbedwellbyoralorinjectionadministration.•Morethan90%hydrocortisonebindstoplasmaprotein.Amongthemthereare80%boundtocorticosteroidbindingglobulin(CBG).•大部分与皮质激素转运蛋白（CBG）结合。•吸收后在肝分布较多，主要在肝中代谢。可的松，泼尼松+H肝∴可的松，泼尼松无效外用∴肝功不良者应用有活性的药物氢化可的松泼尼松龙有效【分类】【药理作用及作用机制】•Physiologicamounts：物质代谢•Permissiveeffects：•Supraphysiologicamounts：四抗/其他1.Metaboliceffects糖代谢Carbohydratemetabolism升高血糖、肌肉、肝糖原含量机制：1）促进糖原异生2）减慢葡萄糖分解3）减少机体组织对葡萄糖的利用脂肪代谢Lipidmetabolism促进分解，抑制合成---血胆固醇，脂肪重新分布水电解质代谢Waterandelectrolytemetabolism保钠排钾：低血钾增加肾小球率过滤，拮抗ADH：利尿蛋白质代谢Proteinmetabolism负氮平衡（淋巴和皮肤等组织蛋白质分解增加，合成抑制）胸腺萎缩、肌肉蛋白质含量降低、皮肤变薄、成骨细胞活力减退、骨形成障碍、伤口愈合延缓“permissive”effects—intheabsenceofwhichmanynormalfunctionsbecomedeficient.Forexample,theresponseofvascularandbronchialsmoothmuscletocatecholaminesisdiminishedintheabsenceofcortisolandrestoredbyphysiologicamountsofthisglucocorticoid.糖皮质激素对有些组织细胞无直接效应,但可给其他激素作用的发挥创造有利条件如：增强儿茶酚胺的血管收缩作用;增强胰高血糖素的升血糖作用2.允许作用(permissiveaction)3.Anti-inflammatoryeffectsIntheearlystageofinflammationGlucocorticoidssuppresstheexudation,edema,capillarydilatation,leukocyteinfiltrationandphagocytosis,improveearlyinflammatorysymptomssuchasredness,swelling,hot,sore.在炎症早期：可减轻渗出、水肿、毛细血管扩张、白细胞浸润及吞噬反应；红、肿、热、痛3.Anti-inflammatoryeffects在炎症后期：可抑制毛细血管和纤维母细胞的增生，延缓肉芽组织生成，防止粘连及瘢痕形成，减轻后遗症。InthelatestageofinflammationGlucocorticoidssuppresstheproliferationofcapillariesandfibroblasts,delaytheformationofgranulationtissue,preventthetissueadhesionorscarformation,alleviatethesequela.Thefunctionofthelatestageofinflammationisanimportantcauseoftissuerehabilitation重要防御功能Mechanismsofaction抗炎基本机制：糖皮质激素(GCS)与靶细胞浆内的糖皮质激素受体(G-R)相结合后影响了参与炎症的一些基因转录而产生抗炎效应。糖皮质激素对基因转录的影响①诱导脂皮素1的生成→（-）PLA2→（-）花生四烯酸的代谢→炎症介质LTS、PG↓②抑制iNOS、COX-2的表达→NO、PG合成↓1）.对炎症抑制蛋白及某些靶酶的影响2）.细胞因子及粘附因子的影响①（-）炎性细胞因子的基因转录→TNF、IL-1、IL-2、IL-6、IL-8合成↓→(-)细胞因子介导的炎症②（-）E－选择素、ICAM-1的产生→阻止炎症细胞的渗出、游走③诱导血管紧张素转化酶的生成→降解缓激肽细胞因子（TNF、GM-CSF、IL-1、3、4、5、6、8）血管通透性血管内皮细胞粘附白细胞内皮细胞、嗜铬性白细胞及巨噬细胞活化刺激成纤维细胞增生以及刺激淋巴细胞增殖与分化从血液渗出到炎症部位•BindingtoGRs,glucocorticosteriodsinteractwithnGREtoinhibittranscriptionofsomecytokinesrelatedtochronicinflammation,suchasIL-l,TNFa,GM-CSF,IL-3,IL-4,IL-5,IL-6,IL-8,andpotentlysuppressthecytokine-mediatedinflammation.3）.对炎症细胞凋亡的影响Apoptosis细胞增殖相关基因(C-myc,C-myb)表达下调→特异性核酸内切酶表达增高→细胞凋亡（作用可被GR拮抗剂RU38486所阻断）Inhibitmanytypesofimmuneresponses.Smalldosagesofglucocorticoids----inhibitcellularimmunity.Largedosagesofglucocorticoids----inhibittheBlymphocytetransformingintoplasmacells,decreasetheproductionofantibodies,interferewithhumoralimmunity4.Immunosuppressiveandanti-allergiceffects1）ImmunosuppressiveeffectsMechanismsofaction②影响淋巴细胞的物质代谢③诱导淋巴细胞凋亡①诱导淋巴细胞DNA降解④抑制核转录因子NFkB活性2）Anti-allergiceffects抑制抗原抗体反应所致的肥大细胞脱颗粒→过敏性介质释放↓→减轻过敏性症状①扩张痉挛收缩的血管和加强心脏收缩；②降低血管对某些缩血管活性物质的敏感性，使微循环血流动力学恢复正常，改善休克状态③稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子(myocardio-depressantfactor，MDF)的形成。④提高机体对细菌内毒素的耐受力。保护动物耐受脑膜炎双球菌、大肠杆菌等内毒素致死量数倍至数十倍。⑤抑制某些炎症因子产生，减轻全身炎症反应综合症及组织损伤。5.Anti-shockeffects5.Anti-endotoxin(抗毒作用)对外毒素无作用，却有抗内毒素作用，降低体温中枢对致热源的敏感性。1）血液与造血系统:（1）造血功能↑：RBC、Hb、Plt、neutrophil（2）凝血功能↑：纤维蛋白原、Plt↑凝血酶原时间↓（3）白细胞功能↓：Lymphocyte↓,Neutrophil功能↓5.Othereffects2）中枢神经系统:欣快，激动，失眠，精神失常、惊厥3）消化系统:胃酸，胃蛋白酶分泌↑，胃粘液分泌↓4）骨骼:长期大剂量—骨质疏松（脊椎骨）5）退热作用:发热原因不明-不可滥用-掩盖症状-误诊足量有效抗菌药+GCs辅①中毒性感染或伴有休克者②一般病毒感染禁用（带状疱疹、水痘）③结核病急性期：抗结核药＋短程GCS小剂量【临床应用】1.严重感染或预防炎症后遗症Severeinfectionsorinflammations（1）严重急性感染•急性重度呼吸道感染（severeacuterespiratorysyndrome,SARS）。•结核性脑膜炎、心包炎、风湿性心瓣膜炎、损伤性关节炎、睾丸炎以及烧伤后疤痕挛缩。•虹膜炎、角膜炎、视网膜炎、视神经炎等非特异性眼炎。角膜溃疡禁用※（2）治疗炎症、防止某些炎症后遗症：防止粘连和瘢痕形成2.自身免疫性疾病、器官移植排斥反应及过敏性疾病Autoimmune，graftrejectionandallergicdiseases•多发性皮肌炎首选。•系统性红斑狼疮（systemiclupuserythematosus,SLE)。•风湿热、风湿性心肌炎、风湿性及类风湿性关节炎、结节性动脉周围炎、自身免疫性贫血。可缓解症状。蝶形红斑1)Autoimmunediseases2)Graftrejectionreaction与免疫抑制剂合用(环孢素A，cyclosporin)3)Allergicdiseases荨麻疹、支气管哮喘与Ad、抗组胺药合用•感染中毒性休克：突击使用大剂量皮质激素。•过敏性休克：次选药，可与肾上腺素合用。•心源性休克：结合病因治疗•低血容量性休克：对补液补电解质和输血效果不佳者合用超大剂量皮质激素。3.抗休克治疗Anti-shocktherapy4.Hematologicdiseases用于急性淋巴细胞性白血病、再生障碍性贫血、粒细胞减少症、血小板减少症和过敏性紫癜的治疗。5.Topicaladministration对接触性皮炎、湿疹、肛门瘙痒、牛皮癣等有效6.Replacementtherapy（1）肾上腺皮质功能不全:阿狄森病（Addison’sdisease)(2）脑垂体前叶功能减退症（3）肾上腺次全切除术7.Malignanttumor晚期和转移性乳腺癌、前列腺癌【不良反应与注意事项】1.长期大剂量应用引起的不良反应（1）.医源性肾上腺皮质功能亢进Hyperadrenalism-likesyndrome停药后自行消失必要时对症治疗+低盐、低糖、高蛋白＋氯化钾长期服用GC后的不良反应示意图低血钾骨质疏松糖尿病消化性溃疡∴术后病人、骨折及创伤修复期禁用诱发或加重：Inductionoraggravation（2）感染（3）高血压、动脉硬化（心血管）（4）溃疡、胰腺炎或脂肪肝（消化）（5）肌肉萎缩、骨质疏松、伤口愈合缓慢（6）青光眼（7）糖尿病（8）精神病或癫痫2停药反应（1）医源性肾上腺皮质功能不全症：Adrenalcortexinsufficiency表现：乏力、情绪消沉、恶心、低血糖、低血压、休克预防：③停药1年内遇应激情况及时用足量GCs，防肾上腺皮质危象①停药时缓慢减量②停药后应用ACTH1周左右久用、减量快、突然停药→原有症状复