第3章 药物效应动力学

第三章药物效应动力学第一节药物的基本作用第二节药物剂量与效应关系第三节药物的作用机制第四节药物与受体学习目的与要求1.掌握量效关系、不良反应、治疗指数、受体、激动剂、部分激动剂、拮抗剂、耐受性的概念;理解量效关系曲线。2.熟悉不良反应的表现。3.了解量反应与质反应、效价强度与效能的概念，受体的类型。第一节药物的基本作用一、药物作用与药理效应（drugaction）（pharmacologicaleffect）药物作用：指药物对机体细胞的初始作用药理效应：是药物作用的结果，是机体反应的表现先有药物作用，后产生药理效应，二者常通用。肾上腺素激动血管平滑肌1受体（作用-动因）血管平滑肌收缩血压上升（效应-结果）药理效应机体器官原有功能水平的改变：兴奋（亢进）和抑制（麻痹）化学结构与药理效应构效关系（structure-activityrelationship）•凝血药加强凝血过程减弱抗凝系统•利尿剂抑制肾小管H2O、Na+重吸收•强心甙药物作用1.特异性：指药物能与某种生物大分子结合而引起某种特定效应的性质。它取决于药物的分子结构及其理化性质。2.选择性：指药物对某一个或几个器官组织的某些功能影响特别明显的性质。作用特异性高的药物，一般选择性也高，但二者并不一定平行，如M受体阻断药阿托品抗M受体作用，有特异性，但选择性不高，副作用多双重性二、治疗效果（Therapeuticeffect）治疗作用：也称疗效，是指药物作用的结果有利于改变病人的生理、生化功能或病理过程，使患病的机体恢复正常。预期的1.对因治疗（etiologicaltreatment）又称治本，用药目的在于消除原发致病因子，彻底治愈疾病。2.对症治疗（symptomatictreatment）又称治标，用药目的在于改善症状。•联系：一般来说，对因治疗比对症治疗重要，但在某些情况下，对症治疗比对因治疗更为迫切、重要。三、不良反应（Adversereaction）定义：是指凡与用药目的无关并为病人带来不适或痛苦的反应。不利：多数固有，一般可预知，不一定能避免少数严重的为药源性疾病（druginduceddisease）是由药物引起的人体功能或结构的损害，并有临床过程的疾病。如链霉素-耳聋（一）副反应（sidereaction）是指由于选择性低，药理效应涉及多个器官，当某一效应用作治疗目的时，其他效应则为副反应，又称副作用。选择性低，治疗剂量，固有作用，通常非损害性的，多轻微，可预料，随用药目的而改变如阿托品（二）毒性反应（toxicreaction）是指剂量过大或用药时间过长致药物在体内蓄积过多时发生的危害性反应。•损害性，在一定范围内与浓度相关，用量大，多严重、可预知，应避免•急性毒性循环、呼吸、神经•慢性毒性肝、肾、骨髓、内分泌•特殊毒性三致：致癌、致畸、致突变•局部和全身•可逆和不可逆•最常见的如三环类、对乙酰氨基酚、水盐酸盐、阿片、可卡因、地高辛等（三）后遗效应（residualeffect）是指停药后血药浓度已降至阈浓度以下时残存的药理效应。如催眠药巴比妥类可短期；长期（四）停药反应（withdrawalreaction）是指突然停药后原有疾病加剧，又称回跃反应。可乐定长期降压应用时突停，原有疾病(症状）加剧如普萘洛尔（五）变态反应（allergicreaction）是指少数致敏的机体对某些药物产生的一种病理性免疫反应，又称过敏反应。如青霉素、链霉素、普鲁卡因–其特点是不可预知，反应严重程度差异很大，与剂量、原有效应无关，反应表现因药而异，因人而异。–致敏物：药物、代谢产物、杂质–过敏试验预防•（六）特异质反应是一类先天遗传异常所致的反应，表现为少数特异体质病人对某些药物特别敏感。•特点：•非免疫反应•与剂量无关•性质症状与药物固有作用有关，与常人相似，但程度不同•药理性拮抗药有效•低剂量高度敏感如伯氨喹-溶血性贫血•高剂量极度不敏感华发林-先天抗凝耐药第二节药物剂量与效应关系（Dose-effectrelationship）受体药理学1.什么是量效关系？2.如何反映量效关系？3.从量效曲线上应掌握的药理学基本概念。•剂量-效应关系，量-效关系：药理效应与剂量在一定范围内成比例关系。量-效曲线•1.量反应：是指药理效应强度随药物剂量的增加呈连续增（减）的量变。•2.质反应：有些药理效应随着剂量的增加只能用全或无、阳性或阴性表示，即存在质的差别。剂量达阈值方产生效应在一定剂量范围内，效应与剂量成正比增加剂量，可产生最大效应达最大效应后增加剂量不再增强效应变异性(variability)最大效应(maximumeffect)药物浓度效应强度•比较药物间的效能与效价强度，来选择药物和确定药物的最适剂量。•效价强度只是指等效量，如“某新药的效价比老药大100倍”说明新药0.5mg的作用相当于老药50mg，而不能说明新药比老药作用强；而效能的临床意义更大。•最低有效浓度或最小有效量：即刚能引起效应的最小药量或最小药物浓度，阈浓度或阈剂量。•最大效应(Emax)：又称效能，指继续增加浓度或剂量而效应不再继续上升时的极限效应强度，反映药物的内在活性，二者呈正相关。半最大效应浓度EC50：是指能引起50%最大效应的浓度•斜率：反映作用机制•效价强度：是指能引起等效反应（一般采用50%效应量）的相对浓度或剂量，反映药物与受体的亲和力，其值越小，则强度越大。半数有效量ED50：能使50%的个体产生阳性效果的剂量半数致死量LD50：能引起50%受试动物死亡的剂量单次给药，两种途径和两种动物的14天内的死亡量半数致死浓度LC50：半数中毒剂量TD50：能引起50%受试动物中毒的剂量。半数中毒浓度TC50安全性评价指标1.治疗指数（TherapeuticIndex,TI）=LD50/ED50低治疗指数：抗心律失常、抗惊厥、强心苷、茶碱2.安全范围ED95-LD5之间的距离3.可靠安全系数（CSF）1%致死量与99%有效量的比值LD1/ED99100名受试者产生同一效应所需药物浓度频数图•药物安全性的分析–治疗指数（TI）=LD50/ED50–可靠安全系数（CSF）=LD1/ED99–安全范围即5%致死量（LD5）与95%有效量（ED95）之间的距离。•曲线中段斜率较陡提示实验个体差异小。效应死亡TI=第三节药物的作用机制•1.理化作用或补充缺乏等•2.参与或干扰细胞代谢•3.影响生理物质转运、载体•4.影响酶的活性•5.影响离子通道•6.影响核酸代谢、基因•7.影响免疫系统•8.非特异性作用•9.受体第四节药物与受体一认识过程二受体概念和特性：受体是一类介导细胞信号转导的功能蛋白质，能识别周围环境中某种微量化学物质，首先与之结合，并通过中介的信息放大系统，触发后续的生理反应或药理效应。•蛋白质胞膜、胞浆、细胞核•配体a)内源性，激素、神经递质、血管活性物质b)外源性•1.灵敏性：极高的识别能力•2.特异性：高度选择性•3.饱和性：竞争性抑制•4.可逆性：可解离，可置换•5.多样性：•6.可调节性：内源性配体功能蛋白,细胞膜或细胞内可识别微量化学物质介导细胞信号传导信息放大系统生理反应药理效应Receptor药物三受体与药物的相互作用D+RDRE[RT]=[R]+[DR]代入KD=[D][R][DR]KD=[D]（[RT]-[DR]）[DR][D]=0E=0[D]KDE=EmaxKD=[D]E=[DR]=[D]Emax[RT]KD+[D][DR]=50%[RT]亲和力：KD表示药物与受体亲和力KD平衡解离常数有单位(浓度单位mol/L)KD越大,药物与受体亲和力越小(反比)pD2亲和力指数(正比)pD2=-㏒KDpD2越大,药物与受体亲和力越大(正比)内在活性：药物与受体结合后产生效应的能力0≤≤1亲和力和内在活性由其化学结构严格决定E=[DR]Emax[RT]1.激动药agonist是指既有亲和力又有内在活性的药物,它们能与受体结合并激动受体而产生效应。–亲和力：药物与受体结合的能力，可用EC50来反映其大小。–内在活性（α）是决定药物与受体结合时产生效应大小的性质，可用Emax表示，0≤α≤1完全激动药是指具有较高内在活性，能充分激活受体即α=1的药物。部分激动药是指有亲和力但内在活性弱(α1)，最大效应低于完全激动药的药物。它具有拮抗药与激动药两重特性，又称为“具内在活性的拮抗药”。四作用于受体的药物分类2.拮抗药（阻断药）antagonist是指能与受体结合，具有较强亲和力而无内在活性（α=0）的药物。竞争性拮抗药是指能与激动药可逆性地竞争同一受体，拮抗激动药的某种作用的药物。①激动药Emax不变，拮抗作用特点在量效曲线上表现为使激动药的量效曲线平行右移，即降低其亲和力，不改变其最大效应；②作用强弱取决于拮抗药和激动药的浓度与亲和力；③作用强度用拮抗参数（pA2）表示，它是指能使两倍浓度的激动药仅引起原浓度激动药的反应水平的竞争性拮抗药摩尔浓度的负对数值。意义：–反映了拮抗药与受体的亲和力(成正比)；–可以判断激动药的性质。非竞争性拮抗药是指拮抗药与受体结合非常牢固，不可解离或解离很慢，它使激动药的量效曲线右下移（但不是平行右移），最大效应降低，即降低其亲和力与内在活性。Emax下降拮抗药与受体成强键结合，如共价键，解离速率=0，相当于灭活了部分受体储备受体：是指剩余的未与药物结合的受体。反向激动药：药物与受体结合引起与激动药相反的效应。如苯二氮卓类激动药＋递增剂量的竞争性拮抗药激动药剂量比对数浓度（激动药）最大效应（%）激动药药物的对数浓度最大效应（%）＋竞争性拮抗药＋非竞争性拮抗药五受体类型1.配体门控离子通道受体：γ-氨基丁酸受体、甘氨酸、谷氨酸、天门冬氨酸受体2.G蛋白偶联受体：数量最多，如肾上腺素，多巴胺等3.酪氨酸激酶受体：胰岛素、胰岛素样生长因子4.细胞内受体：甲状腺素等、甾体激素5.其他酶类受体如鸟苷酸环化酶受体六、细胞内信号转导第一信使：大多不能进入细胞，多肽类激素、神经递质、细胞因子第二信使：1、环磷腺苷：最早发现2、环磷鸟苷3、肌醇磷脂：二酰甘油和三磷酸肌醇4、钙离子5、甘油二酯6、NO第三信使：生长因子、转化因子七、受体的调节•受体脱敏：它是指在长期使用一种激动药后，组织或细胞对激动药的敏感性和反应性下降的现象。如只涉及受体密度的减少称为向下调节，可引起病人对一些药物的耐受性或不应性如β2受体激动剂用于支气管扩张疗效降低。可分为激动药特异性脱敏和激动药非特异性脱敏.•受体增敏：是指因受体激动药水平下降或长期应用拮抗药后，组织或细胞对激动药的敏感性和反应性增加的现象。若仅涉及受体密度的增加则称为向上调节。如β受体阻断药心得安长期应用突然停药会导致停药反跳现象。•预习：影响药物效应的因素及合理用药原则•课后复习思考题•1.何谓量效关系？如何正确理解量效关系？•2.理解竞争性拮抗剂和非竞争性拮抗剂的作用不同特点•3.药物的基本作用机制有哪些？