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第第4040章章抗真菌药和抗病毒药抗真菌药和抗病毒药第一节第一节抗真菌药抗真菌药真菌真菌结构结构第一节第一节抗真菌药抗真菌药真菌真菌(fungus)(fungus)所致感染一般分为两大类：所致感染一般分为两大类：浅部浅部感染和感染和全身全身感染。感染。浅部浅部真菌感染真菌感染：：常由常由各种癣菌各种癣菌引起，引起，主要侵犯毛发、皮肤、指主要侵犯毛发、皮肤、指((趾趾))甲等甲等引起头癣、体癣、股癣、手足癣、甲癣、引起头癣、体癣、股癣、手足癣、甲癣、叠瓦癣、黄癣等。叠瓦癣、黄癣等。浅部真菌感染发病率高，浅部真菌感染发病率高，治疗药物主要为灰黄霉素、制霉菌素或局治疗药物主要为灰黄霉素、制霉菌素或局部应用的眯唑类抗真菌药。部应用的眯唑类抗真菌药。全身真菌感染全身真菌感染::通常由通常由白色念珠菌白色念珠菌、、新型隐球菌新型隐球菌、、粗球孢粗球孢子菌子菌、、荚膜组织胞浆菌荚膜组织胞浆菌等引起，等引起，主要侵犯内脏器官和深部组织，主要侵犯内脏器官和深部组织，发病率虽低但危害性大，常可危及生命。发病率虽低但危害性大，常可危及生命。全身感染治疗药物主要为全身感染治疗药物主要为两性霉素两性霉素BB及及咪唑类、三唑类咪唑类、三唑类抗真菌药等。抗真菌药等。参考参考真菌病分类真菌病分类::1.1.表层真菌病表层真菌病2.2.皮肤真菌病皮肤真菌病3.3.皮下真菌病皮下真菌病4.4.全身性真菌病全身性真菌病5.5.机会性真菌病机会性真菌病一、全身性抗真菌药一、全身性抗真菌药两性霉素两性霉素BBamphotericinamphotericinBB氟胞嘧啶氟胞嘧啶FlucytosineFlucytosine咪唑类、三唑类咪唑类、三唑类两性霉素两性霉素BBamphotericinamphotericinBB由链霉菌属的需氧型放线菌由链霉菌属的需氧型放线菌((streptomycesstreptomycesnodosusnodosus))培养液中提取而得培养液中提取而得,,是一种是一种多烯类多烯类全身全身抗真菌药抗真菌药,,[[药动学药动学]]口服及肌注均难吸收，口服及肌注均难吸收，一次静脉滴注一次静脉滴注，有效浓度可维持，有效浓度可维持2424小时小时以上，以上，蛋白结合率大于蛋白结合率大于9090％，％，不易进入血脑屏障不易进入血脑屏障，，消除缓慢，血浆～约消除缓慢，血浆～约2424～～48h48h。。约约33％～％～5%5%以原形经尿排泄。以原形经尿排泄。[[抗菌作用与用途抗菌作用与用途]]系系广谱抗真菌广谱抗真菌药，药，对多种对多种深部真菌深部真菌如如新型隐球菌、白色念珠菌新型隐球菌、白色念珠菌、、球孢子菌、球孢子菌、荚膜组织胞浆菌、荚膜组织胞浆菌、皮炎芽生菌、孢子丝菌、曲霉菌、毛霉菌皮炎芽生菌、孢子丝菌、曲霉菌、毛霉菌具有良好的抗菌作用，具有良好的抗菌作用，[[抗菌作用与用途抗菌作用与用途]]高浓度有杀菌作用，高浓度有杀菌作用，可可首选用于首选用于治疗由上述真菌引起的治疗由上述真菌引起的内脏或内脏或全身感染全身感染。。[[抗菌作用与用途抗菌作用与用途]]其能选择性地与其能选择性地与真真菌细胞膜的菌细胞膜的固醇部分固醇部分结结合，合，在细胞膜上形成孔道，在细胞膜上形成孔道，增加细胞膜通透性，导致细胞内许多小分子增加细胞膜通透性，导致细胞内许多小分子物质外漏，造成细胞死亡。物质外漏，造成细胞死亡。细菌的细胞膜不含固醇，故对细菌无作用。细菌的细胞膜不含固醇，故对细菌无作用。[[不良反应不良反应]]静脉滴注不良反应较多静脉滴注不良反应较多，，主要为发热、寒颤，有时有呼吸困难，血主要为发热、寒颤，有时有呼吸困难，血压下降。压下降。较长期用药约较长期用药约8080％以上患者可出现氮质血％以上患者可出现氮质血症，如蛋白尿、管型尿、血尿、血尿素氮症，如蛋白尿、管型尿、血尿、血尿素氮或肌酐值升高，为剂量依赖性及一过性。或肌酐值升高，为剂量依赖性及一过性。[[不良反应不良反应]]此外，还常见红细胞性贫血，头痛、此外，还常见红细胞性贫血，头痛、恶心、呕吐、全身不适、体重下降，注射恶心、呕吐、全身不适、体重下降，注射局部静脉炎等。局部静脉炎等。偶见血小板减少或轻度白细胞减少。偶见血小板减少或轻度白细胞减少。使用时，应注意心电图、肝肾功能及血象使用时，应注意心电图、肝肾功能及血象变化。变化。氟胞嘧啶氟胞嘧啶FlucytosineFlucytosine又称又称55--氟胞嘧啶氟胞嘧啶与化疗药物与化疗药物55--氟尿嘧氟尿嘧啶相似。啶相似。氟胞嘧啶氟胞嘧啶--------抗菌作用抗菌作用((抗菌谱抗菌谱))较较amphotericinBamphotericinB窄窄。。对隐球菌属、念珠菌属和球拟酵母菌具有对隐球菌属、念珠菌属和球拟酵母菌具有较高抗菌活性；较高抗菌活性；对着色真菌、少数曲霉菌属有一定抗菌活对着色真菌、少数曲霉菌属有一定抗菌活性；性；对其他真菌的抗菌作用均较差。对其他真菌的抗菌作用均较差。氟胞嘧啶氟胞嘧啶--------抗菌作用机制抗菌作用机制通过真菌细胞的胞嘧啶渗透酶通过真菌细胞的胞嘧啶渗透酶(cytosine(cytosinepermeasepermease））被摄入真菌细胞内。被摄入真菌细胞内。在胞嘧啶脱氨酶作用下去氨基转化为活性产物在胞嘧啶脱氨酶作用下去氨基转化为活性产物55--氟尿嘧啶氟尿嘧啶。。人体细胞缺乏将本药代谢为人体细胞缺乏将本药代谢为55--氟尿嘧啶的酶氟尿嘧啶的酶,,对人体的细胞代谢影响较小。对人体的细胞代谢影响较小。55--氟尿嘧啶结构与尿嘧啶相似，替代尿嘧啶参氟尿嘧啶结构与尿嘧啶相似，替代尿嘧啶参与真菌核酸代谢，从而干扰与真菌核酸代谢，从而干扰DNADNA和和RNARNA的合的合成成。。氟胞嘧啶氟胞嘧啶------------耐药性耐药性真菌（尤其单用时）易产生耐药性。真菌（尤其单用时）易产生耐药性。与两性霉素与两性霉素BB和唑类抗真菌合用有协同作和唑类抗真菌合用有协同作用：用：可能与两性霉素可能与两性霉素BB损伤细胞膜使本药更易损伤细胞膜使本药更易进入真菌细胞内有关；进入真菌细胞内有关；本药和唑类抗真菌药合用也可产生协同作本药和唑类抗真菌药合用也可产生协同作用。用。氟胞嘧啶氟胞嘧啶--------体内过程体内过程口服吸收迅速完全，吸收率可达口服吸收迅速完全，吸收率可达8080％。％。蛋白结合率低，蛋白结合率低，体体内分布广泛内分布广泛跨膜穿透力强，易穿透血脑屏障。跨膜穿透力强，易穿透血脑屏障。约约80%80%～～90%90%以原形从尿中排出。以原形从尿中排出。tt1/21/2为为33～～6h,6h,肾功能不全者可延长肾功能不全者可延长，无尿患者，无尿患者tt1/21/2可达可达85h85h。。本药可经血液透析排出体外。本药可经血液透析排出体外。氟胞嘧啶氟胞嘧啶------临床应用临床应用主要用于念珠菌、隐球菌和其他敏感真主要用于念珠菌、隐球菌和其他敏感真菌所引起的肺部感染、尿路感染、败血菌所引起的肺部感染、尿路感染、败血症、心内膜炎等的治疗。症、心内膜炎等的治疗。其疗效不如两性霉素其疗效不如两性霉素BB。。临床上不宜单用，常与两性霉素合用。临床上不宜单用，常与两性霉素合用。氟胞嘧啶氟胞嘧啶--------不良反应及其注意事项不良反应及其注意事项皮疹及胃肠道反应（恶心、呕吐、腹泻、腹痛）皮疹及胃肠道反应（恶心、呕吐、腹泻、腹痛）骨髓抑制：白细胞减少、血小板较少、贫血等骨髓抑制：白细胞减少、血小板较少、贫血等肝肾损伤：血清转氨酶升高（肝肾损伤：血清转氨酶升高（55％）、肾脏损伤％）、肾脏损伤致畸作用：孕妇及哺乳期妇女不宜使用致畸作用：孕妇及哺乳期妇女不宜使用老年和肾功能减退患者需减量应用老年和肾功能减退患者需减量应用氟胞嘧啶过量时应予以洗胃、催吐、补充液体氟胞嘧啶过量时应予以洗胃、催吐、补充液体加速排泄，必要时采用血液透析加速排泄，必要时采用血液透析唑类（唑类（azolesazoles）抗真菌药）抗真菌药此类此类抗真菌药包括两大类：抗真菌药包括两大类：咪唑类和三唑类咪唑类和三唑类，，均具有相同的抗菌谱及作用机制。均具有相同的抗菌谱及作用机制。唑类抗真菌药的共同特点唑类抗真菌药的共同特点::1.1.抗菌谱广，抗菌谱广，对浅部真菌和深部真菌均有效。对浅部真菌和深部真菌均有效。抗菌机制相同。抗菌机制相同。2.2.真菌对唑类抗真菌药很少产生耐药性。真菌对唑类抗真菌药很少产生耐药性。3.3.在肝代谢，抑制人的细胞色素在肝代谢，抑制人的细胞色素PP--450450酶系酶系统，统，其结果：其结果：(1)(1)干扰肾上腺激素和性腺激素的生物合干扰肾上腺激素和性腺激素的生物合成，因而用药者可出现男子乳腺发育、妇成，因而用药者可出现男子乳腺发育、妇女不孕、月经异常等；女不孕、月经异常等；(2)(2)影响其他药物代谢。影响其他药物代谢。4.4.不良反应相同：不良反应相同：轻微胃肠不适、肝功异常、影响其他药物轻微胃肠不适、肝功异常、影响其他药物和和((或或))体内甾醇类生物活性物质的作用。体内甾醇类生物活性物质的作用。唑类抗真菌药的不同点唑类抗真菌药的不同点1.1.有些唑类有些唑类全身用药毒性反应众多，临床全身用药毒性反应众多，临床仅能用作仅能用作局部用药局部用药。。2.2.与咪唑类比，三唑类在体内代谢较慢；与咪唑类比，三唑类在体内代谢较慢；对真菌细胞色素对真菌细胞色素P450P450酶的选择性较高；酶的选择性较高；对人的毒性作用较小；疗效较好。对人的毒性作用较小；疗效较好。3.3.各药的药理学特征有所不同，临床用途各药的药理学特征有所不同，临床用途和特征有所差异。和特征有所差异。唑类抗真菌药的抗菌机制唑类抗真菌药的抗菌机制为选择性抑制为选择性抑制真菌甾醇甾醇--1414αα--去甲基酶去甲基酶（（sterolsterol--1414--αα--demethylase,demethylase,一种细胞色一种细胞色素素P450P450酶），使细胞膜麦角固醇合成受酶），使细胞膜麦角固醇合成受阻，细胞膜屏障作用障碍。阻，细胞膜屏障作用障碍。甾醇甾醇--1414--去甲基酶受抑，去甲基酶受抑，1414αα--甲基甾醇在真甲基甾醇在真菌细胞内浓集而损伤真菌的一些酶（如菌细胞内浓集而损伤真菌的一些酶（如ATPATP酶、电子转运有关的酶）的功能。酶、电子转运有关的酶）的功能。酮康唑酮康唑ketoconazoleketoconazole酮康唑为酮康唑为咪唑类、咪唑类、合成的广谱合成的广谱抗真菌药抗真菌药化学结构：化学结构：酮康唑酮康唑ketoconazoleketoconazole对对全身、浅部病全身、浅部病的致病真菌均具抗菌活性。的致病真菌均具抗菌活性。酮康唑酮康唑ketoconazoleketoconazole它能选择性抑制真菌微粒体细胞色素它能选择性抑制真菌微粒体细胞色素P450P450依依赖性的赖性的1414--aa--去甲基酶去甲基酶，，使不能合成细胞膜使不能合成细胞膜麦角固醇麦角固醇，井导致，井导致1414--aa--甲基固醇甲基固醇蓄积。蓄积。这些甲基固醇干扰磷脂酰化偶联，损害某些这些甲基固醇干扰磷脂酰化偶联，损害某些膜结合的酶系统功能，如膜结合的酶系统功能，如ATPATP酶和电子传递酶和电子传递系统酶，从而抑制真菌生长。系统酶，从而抑制真菌生长。口服吸收因人而异，口服吸收因人而异，由于由于其溶解要求酸性环境其溶解要求酸性环境，同时服，同时服HH22受体阻受体阻断剂和抗酸药可降低其生物利用度，但饮食断剂和抗酸药可降低其生物利用度，但饮食对血药峰浓度影响不大，对血药峰浓度影响不大，血浆蛋白结合率约血浆蛋白结合率约8484％，％，t1/2t1/2～为～为77--8h8h，，且随剂量增加而延长。且随剂量增加而延长。不易透过血脑屏障，不易透过血脑屏障，但可有效到达角化细胞，但可有效到达角化细胞，阴道液浓度与血浆中相同。阴道液浓度与血浆中相同。口服口服酮康唑酮康唑广泛用于广泛用于治疗多种治疗多种表皮及全身表皮及全身性真菌感染性真菌感染，，但对免疫抑制者及脑膜炎患