第42章 抗疟药

第42章抗疟药Antimalarialdrugs蒋建敏中山大学药学院药理与毒理学实验室简介在旧中国寄生虫病是常见病由于经济发展，人民生活水平提高，我国寄生虫病发病率已经明显下降药物的市场份额占比例愈来愈小1998年14个大城市，19个中、小城市居民患寄生虫并死亡率为0.31，位次17位；农村居民分别为1.17和16位。寄生虫病分类原虫病蠕虫病疟疾利什曼病阿米巴病吸虫病丝虫病线虫病概述抗疟药（antimalarialdrugs）是用于预防或治疗疟疾的药物。疟疾是疟原虫所引起的寄生虫病,由按蚊传播.临床上以反复发作的寒战、高热、出汗、脾脏肿大、贫血为主要特点。恶性疟亦可侵犯大脑,引起头痛、谵妄、昏迷、抽搐等危险发作，严重者可危及生命（脑型）。传播疟疾的黑斑蚊第一节疟原虫生活史与抗疟药的作用环节致病疟原虫主要有间日疟原虫、三日疟原虫和恶性疟原虫，他们分别引起间日疟、三日疟和恶性疟。不同生长阶段的疟原虫对抗疟药敏感性不同，因此了解疟原虫的生活史以及抗疟药作用环节，将能更好地发挥抗疟药的作用。疟原虫的生活史可分为：1.雌性按蚊体内进行的有性生殖阶段2.人体内进行的无性生殖阶段1.按蚊体内的有性生殖阶段当雌性按蚊叮咬带有疟原虫配子体的人血后,把病人血中雌雄配子体吸入蚊胃,二者经成熟分裂变为雌雄子,二者结合形成合子,继续发育为中合子,后分裂为子孢子,进入蚊唾液腺内,成为感染性按蚊,这种蚊再度叮咬人体,就可将子孢子注入体内,进行无性生殖.2.人体内无性生殖阶段(1)原发性红细胞外期(原发性红外期)子孢子进入人体,在血液中停留半小时后,即迅速侵入肝细胞,进行裂体增殖,形成大量裂殖子,最后肝细胞破裂,放出裂殖子,进入红细胞,为原发性红细胞外期,这一时期是疟疾感染的病因,为潜伏期.乙胺嘧啶对此疟原虫有效，可作为病因性预防药。2.人体内无性生殖阶段(2)继发性红细胞外期(继发性红外期)近期研究证明，继发性红外期是由于遗传学上迟发型子孢子所致，在原发性红外期，遗传学上的速发型子孢子很快完成裂体增殖，从肝细胞释放，进入红细胞内期，而迟发型子孢子则在相当长的时间内处于休眠状态（称休眠子），然后才完成裂体增殖，进入红细胞内，引起间日疟复发。能杀灭继发性红外期的药物如伯氨奎，有根治间日疟的作用。2.人体内无性生殖阶段(3)红细胞内期(红内期)从肝细胞释放的裂殖子,入红细胞后发育为小滋养体(环状体)、大滋养体、裂殖体,最后红细胞破裂,释放出裂殖子,后者又可重复侵入其它红细胞,重复增殖过程.经过数次增殖以后,和具有一定数目的裂殖子红细胞大量破裂,产生的代谢产物和红细胞碎片能刺激机体引起寒战,高热,出汗等症状,既引起疟疾的发作.对此期疟原虫有杀灭作用的药物如氯奎,奎宁,青蒿素等,可控制症状发作.雌雄配子体:疟原虫在红细胞内,经过若干裂体增殖后,由于体内免疫力的增加或药物治疗不利其生殖,部分红细胞裂殖子不再发育为裂殖体,而分化为雌雄配子体.这期并无症状,但若被叮咬吸入蚊胃则可进行有性生殖,使疟原虫得以传代,成为疟疾流行传播的根源.乙氨嘧啶伯氨奎氯奎,奎宁伯氨奎LifeCycle第二节常用抗疟药及其分类常用抗疟药1.主要用于控制症状的抗疟药–氯喹（chloroquine）–奎宁（quinine）–甲氟喹（mefloquine）–青蒿素（artemisinin）–蒿甲醚（artemether）–青蒿琥酯（artesunate）–双氢青蒿素（dihydroartemisinin）–咯萘啶（pyronaridine）–苯芴醇（benflumetol）2.主要用于阻止复发和传播的抗疟药伯氨喹（primaquine）3.主要用于病因性预防的抗疟药乙胺嘧啶（pyrimethamine）磺胺类和砜类常用抗疟药一.主要用于控制症状的抗疟药此类药物是主要杀灭红细胞内期疟原虫的药物NClNHCHCH2CH2CH2NCH3CH2CH3CH2CH3氯喹（chloroquine）【体内过程】吸收:口服吸收快而完全3～5h血药浓度达高峰。分布:广泛分布于肝、脾、肾、肺等组织，脑和脊髓相对较少。在红细胞内浓度比血浆浓度高10～20倍，而感染疟原虫的红细胞内浓度又比正常红细胞内高出约25倍。代谢:大部分药物经肝代谢。代谢产物去乙基氯奎仍有抗疟作用排泄:10％～25％以原形药经肾排泄；氯化铵酸化尿液可加速药物排泄。【作用与用途】1.抗疟作用:对红细胞内期的裂殖体有强大的杀灭作用-控制症状特点:作用快、效力强、作用持久、排泄慢临床上用于良性疟的急性发作,控制症状,对于良性疟不能根治,但由于作用持久,故能延迟良性疟的复发,能根治恶性疟.【作用机理】l(1)主要是与DNA结合,抑制DNA复制及RNA的转录,并使RNA断裂:l氯喹啉环上带负电的7-氨基与DNA的鸟嘌呤上的2-氨基之向产生静电吸引,把氯喹插入DNA双螺旋之间,形成稳定而不易解聚的DNA-氯喹复合物,抑制DNA复制与RNA的转录,并使RNA断裂,干扰疟原虫的繁殖.【作用机理】l(2)氨基酸供应缺乏:l疟原虫在红细胞内,主要依靠其蛋白分解酶,将宿主的血红蛋白分解获得所需的氨基酸.氯喹为碱性药物,进入疟原虫体内后则改变红细胞内pH使pH增大,造成对疟原虫蛋白分解酶的不利环境,血红蛋白分解减少,氨基酸供应缺乏,疟原虫生长受抑,干扰摄食机制.【作用与用途】2.对其他寄生虫的作用:杀灭溶组织阿米巴滋养体治疗肠外阿米巴病.可用于甲硝唑治疗无效或禁忌的阿米巴肝炎或肝脓肿。3.免疫抑制作用:对自身免疫性疾病如类风湿性关节炎、红斑性狼疮、肾病综合症有一定作用.由于用药量大，易引起毒性反应。【不良反应】1.治疗量可引起恶心、呕吐、腹泻及头昏、头痛、皮肤瘙痒、皮疹等反应，停药后可消失。2.长期大剂量用药可引起视力模糊、白细胞减少、心律失常等，严重者可因急性中毒呼吸衰竭而致死。3.葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G-6-PD）缺乏患者可产生溶血和精神症状。4.本品有致畸作用，孕妇忌用。奎宁（quinine）奎宁是一种植物金鸡纳树皮中提出的生物碱,是古老的治疟药,现主要用于脑型疟疾[抗疟作用及临床应用]对各种疟原虫的红细胞内期滋养体有杀灭作用.(作用弱,效果差,毒性大)主要用于耐药恶性疟,尤其严重脑型疟疾.[不良反应]1.金鸡纳反应:恶心、呕吐、耳鸣、头痛、视力减退、暂时性耳鸣2.心肌抑制作用:降低心肌收缩力,减慢传导和延长心肌不应期,静注血压下降和致死性心律失常3.特异质反应:少数恶性疟用小量奎宁产生急性溶血,发生寒战、高热、呕吐、背痛、黑尿、急性肾功能衰竭4.子宫兴奋作用:奎宁对妊娠子宫有兴奋作用,可加强节律性收缩,孕妇忌用5.中枢神经抑制:微弱的解热镇痛,也可引起头晕、精神不振.青蒿素（artemisinin）是菊科植物黄花蒿全草中提取分离的一种倍半萜内酯化合物,是一种新型的高敏、速效、低毒的抗疟药.对红细胞内期滋养体有杀灭作用.用于治疗间日疟和恶性疟,可透入血脑屏障,临床用于治疗间日疟和恶性疟,尤其对抗氯喹的恶性疟及脑型恶性疟均有显著效果.最大缺点是复发率高.黄花蒿青蒿蒿甲醚（artemether）为青蒿素的12-β-甲基二氢衍生物,为澄明的油针剂,作用强于青蒿素,近期复发率较青蒿素低.不良反应少见,偶见四肢麻木和心动过速二.主要用于控制复发和传播的抗疟药NCH3ONHCHCH2CH2CH2NH2CH3伯氨喹（primaquine）伯氨奎是控制复发和传播的首选药【药理作用和临床应用】1.对良性疟继发性红外期的疟原虫有杀灭作用，用于控制良性疟的复发，与氯喹合用可根治良性疟。2.杀灭人体血液中的各种疟原虫配子体，用于控制疟疾的传播。作用特点：因代谢速度快，故作用维持时间短。对红内期无效，不能控制疟疾临床症状的发作。作用机理伯氨喹在体内转化为有代谢活性的喹啉二醌，其结构与辅酶Q相似，能抑制辅酶Q的活性，阻断疟原虫线粒体内的电子传递，从而抑制疟原虫的氧化磷酸化过程。另外伯氨喹的代谢产物有很强的氧化作用，可干扰NADP还原，从而影响红细胞外期疟原虫的代谢【体内过程】口服吸收快，2h内血药浓度达高峰，分布广泛，以肝中浓度较高。药物在体内代谢完全，代谢产物由尿中排出，t1/2为3～6h。有效血药浓度维持时间短，需每天给药。不良反应不良反应严重，治疗量可引起头昏、恶心、呕吐、腹痛等反应；先天性红细胞6-磷酸葡萄糖脱氢酶（G6PD）缺乏的特异质病人可发生急性溶血性贫血及高铁血红蛋白血症，出现紫绀、胸闷、缺氧等严重的毒性反应。原因是伯氨喹在体内代谢成氧化性较强的喹啉醌衍生物能与红细胞膜或某些巯基酶发生氧化作用而出现溶血。正常情况下NADP在G6PD作用下生成NADPH，后者与谷胱甘肽还原酶的共同作用下使氧化型的谷胱甘肽（GSSH）转变成还原型谷胱甘肽（GSH）。不良反应GSH对红细胞膜、血红蛋白及某些含巯基的酶基有保护作用，使红细胞免受氧化物的氧化而破坏。而先天性G6PD缺乏的病人不能迅速补充NADPH，导致GSH缺乏,不能保护红细胞膜而溶血。另一方面伯氨喹使高铁血红蛋白不能还原为血红蛋白，引起高铁血红蛋白血症。三.主要用于预防的抗疟药NNH2NNH2CH2CH3Cl乙胺嘧啶（pyrimethamine）乙胺嘧啶是病因性预防的首选药【药动学】口服吸收缓慢而完全，4～6h血药浓度达高峰，主要分布在肾、肺、肝和脾等组织。消除缓慢，代谢产物主要经肾排泄，t1/2为3～5天。杀灭速发型子孢子，作用持久病因性预防抑制蚊体内的孢子增殖阻断传播抑制未成熟裂殖体对成熟裂殖体无效机制：抑制二氢叶酸还原酶不良反应：皮疹、巨细胞性贫血、致畸磺胺类和砜类：抑制二氢叶酸合成酶症状控制起效慢抗疟药应用原则•发作期：氯喹+伯氯喹•休止期：乙胺嘧啶+伯氨喹•病因性预防：乙胺嘧啶•症状抑制性预防：氯喹•脑型疟：磷酸氯喹/二盐酸奎宁/青蒿素类+糖皮质激素（注射给药）•耐氯喹恶性疟：奎宁/甲氟喹/青蒿素类复习思考题1.常用抗疟药分类及其代表药物。2.氯喹与乙胺嘧啶抗疟作用机制?3.奎宁的主要不良反应有哪些？第43章抗阿米巴病药与抗滴虫病药蒋建敏博士中山大学药学院药理与毒理学实验室第一节抗阿米巴病药Amebicides一.痢疾阿米巴生活史简介阿米巴病是由溶组织内阿米巴原虫感染所致.阿米巴生活史包括:包囊、小滋养体、大滋养体三过程.包囊随粪便排出,污染水源和食物,人经口吞食包囊,经胃到达小肠,在小肠下段经胰酶作用脱囊形成小滋养体,在结肠内与肠道菌丛共生.当机体抵抗力下降时,小滋养体可借其伪足和溶组织酶的作用,浸入肠壁形成大滋养体,破坏肠壁形成溃疡,引起急性阿米巴痢疾,如不及时治疗可变为慢性.肠内大滋养体还可侵入肠粘膜下层血管经门静脉到肝,引起肝脓疡或随血流转移到肺、脑,引起肺、脑脓疡.发病原理包囊入口小肠下段脱囊小滋养体包囊排出体外（直肠）大滋养体（盲肠、升结肠或乙状结肠、直肠）肠阿米巴病肠外阿米巴病大滋养体直径为20×60mm，偶可达60～90mm，内外质分界明显，活动力增强，形成伪足，有吞噬功能flask-shapedulcer肝阿米巴：盐水中活体阿米巴滋养体。（HE×1000）。肝脓肿棘阿米巴性角膜溃疡从溶组织阿米巴的生活史可知,包囊是传播的根源,滋养体是引起急性发作和肠外阿米巴病的祸根.抗阿米巴病药分类：1.肠内抗阿米巴病药:卤化喹啉、抗菌素2.肠外抗阿米巴病药:氯喹3.肠内、外抗阿米巴病药:甲硝唑(灭滴灵)、吐根碱哈门氏内阿米巴结肠内阿米巴微小内蜒阿米巴布氏嗜碘阿米巴齿龈阿米巴阿米巴病特点与阿米巴生活史NNCH3CH2CH2OHNO2甲硝唑metronidazole（灭滴灵，flagyl）药理作用与临床用途抗阿米巴作用肠内、肠外阿米巴病首选药抗厌氧菌作用防治腹腔、盆腔术后混合感染敏感菌有G-杆菌、G+厌氧芽孢杆菌、G+厌氧球菌抗阴道滴虫病作用滴虫滋养体抗贾第鞭毛虫作用最有效替硝唑(tinidazole)、哌硝噻唑(pipernitrozole)不良反应不良反应少粒细胞减少、抑制酒精代谢、致畸注意事项：用药期间禁酒；急性CNS疾病患者和