第43章 人工合成抗菌药

1第四十三章人工合成抗菌药第一节喹诺酮类抗菌药一、概述人工合成抗菌药是含有“4-喹诺酮母核”基本结构的化学合成抗菌药物，包括喹诺酮类药物、磺胺类药物、其他合成抗菌药物等一、喹诺酮类药物第一代萘啶酸（1962，已弃用）第二代吡哌酸（1974）第三代均含“F”，抗菌活性增强，抗菌谱广，生物利用度高。诺氟沙星培氟沙星环丙沙星依诺沙星氧氟沙星左氧氟沙星氟罗沙星洛美沙星托氟沙星司氟沙星那氟沙星阿拉沙星巴洛沙星帕珠沙星西他沙星吉米沙星【抗菌谱】G-菌：大肠、痢疾、伤寒、变形、产气杆、淋球——强；绿脓(环丙、氧氟)G+菌：金葡、链球——敏感厌氧菌、军团菌、衣原体、支原体分枝：（环丙、氧氟、左氧氟、司帕）支原体、衣原体、立克次体敏感【抗菌机制】1.细菌DNA回旋酶喹诺酮类靶点是干扰DNA复制（主）A亚单位——DNA链断裂与重接，喹诺酮类作用靶点为A亚单位B亚单位——能量转换，ATP水解22.拓扑异构酶IV(topoisomeraseIV)3.抑制细菌RNA及蛋白质合成4.诱导菌体DNA错误复制5.抗菌后效应（PAE）【临床应用】1.泌尿生殖道感染：单纯性、复杂性尿路感染，细菌性前列腺炎，淋菌性尿道炎、宫颈炎等——显效2.肠道感染与伤寒：细菌性肠炎、菌痢、伤寒、副伤寒3.呼吸系统感染：（肺炎球菌、支原体）肺部及支气管感染【不良反应】1.胃肠道反应：较常见，厌食、恶心、呕吐、腹内不适（发生率3~5%）。2.中枢神经系统毒性：焦虑、失眠、耳鸣、偶致幻觉和癫痫发作（0.5%），可逆。可能是药物阻断了GABA的A受体所致。33.光敏反应（广毒性）：药疹、红斑、光敏性皮炎（尤为皮肤蓄积者，如洛美沙星、司帕沙星）。4.心脏毒性：罕见但严重，QT延长、尖端扭转型室性心动过速5.软骨损害：可能引起骨关节病（动物实验），可致关节痛，儿童用药后关节痛和关节水肿常用药物介绍诺氟沙星（Norfloxacin，氟哌酸）第一个含“F”喹诺酮类，F为35%～45%，血浓度较低，主用于肠道、尿路感染，亦可用于呼吸道、皮肤软组织、眼科感染，疗效一般。环丙沙星（Ciprofloxacin）是第三代体外抗菌活性最强的药物，F为60～80%，仅比诺氟沙星高，比其他喹诺酮低。抗菌作用：对G-杆菌最强：如大肠、痢疾、流感、绿脓等，对产酶淋球、耐药金葡有效，伤寒及TB杆菌有效。应用：胃肠道、泌尿道、呼吸道、骨关节及皮肤软组织感染，第二线治疗伤寒及抗TB药。氧氟沙星（Ofloxacin，氟嗪酸）F比诺氟沙星高1倍分布广：肺、痰液、骨、耳鼻喉、前列腺均可达有效浓度，尿液浓度高（与左氧氟沙星并列首位）。抗菌作用：对一般菌比诺氟沙星强。应用：泌尿道、呼吸道、胆道、皮肤软组织、耳鼻喉、眼科感染等，可作为治疗伤寒及抗TB杆菌第二线药。左氧氟沙星（Levofloxacin）1.为氧氟沙星的左旋异构体。2.抗菌谱同氧氟沙星，作用强，抗菌活性为氧氟沙星（消旋体）的2倍。3.不良反应较少。洛美沙星（Lomefloxacin）特点：1.生物利用度高（90～100%）2.抗菌活性同氧氟沙星3.t1/2长，存在PAE，1次/d4.光敏反应发生率较高氟罗沙星（Fleroxacin，多氟沙星）特点：1.抗菌谱广：除一般敏感菌外，对厌氧菌，支原体、衣原体作用强2.体内抗菌活性强，强于氧氟沙星、环丙沙星3.生物利用度高（近100%）44.t1/2长，1次/d应用：与氧氟沙星相似，对厌氧菌，支原体、衣原体感染有效，但对结核杆菌无效。司帕沙星（Sparfloxacin，司氟沙星）特点：1.抗菌活性及抗菌谱(1)对G+菌作用强（葡萄球、链球强于环丙沙星），高浓度抑制MRSA(2)对支原体、衣原体强；分支杆菌有效2.t1/2长（17.6h），1次/d3.应用(1)敏感菌（含厌氧菌）及耐药菌(2)支原体、衣原体感染(3)第二线抗TB药4.不良反应光敏性皮炎，在该类药物中发生率高第四代喹诺酮类莫西沙星（moxifloxacin）克林沙星（clinafloxacin）特点：1.对G-菌、厌氧菌具有高活性，优于环丙沙星2.对金葡、肺炎球菌亦优于环丙沙星、司氟沙星3.对MRSA有效第二节磺胺类抗菌药（Sulfonamides）（为广谱抑菌药）一、概述该类药物是最早合成的人工合成抗菌药，首次用于临床的是百浪多息(prontodil，1935)。随着低毒高效的新的抗菌药的出现，磺胺类药物应用逐渐减少，但对某些感染仍列为首选（如流脑和鼠疫）。【分类】1.用于全身感染的磺胺（易吸收）短效（t1/210h）：磺胺异噁唑(SIZ)4次/d磺胺二甲嘧啶（SM2）4次/d中效（10-24h）：磺胺嘧啶（SD）2次/d磺胺甲噁唑（SMZ，新诺明）2次/d长效（t1/224h）：磺胺多辛（SDM）1次/3-7d2.用于肠道感染的磺胺（难吸收）柳氮磺吡啶（SASP）3.外用磺胺磺胺米隆（SML）、磺胺醋酰（SA）、磺胺嘧啶银（SD-Ag）【抗菌谱】——较广（多数G+、G-菌）51.敏感：溶血性链球菌、肺炎球菌、脑膜炎球菌、淋球菌、鼠疫杆菌（链霉素首选）2.次敏感：G-杆菌：大肠、痢疾、变形、肺炎、布鲁、流感、伤寒（SMZ）、绿脓（SML、SD-Ag）；沙眼衣原体；疟原虫（SDM）3.无效：G+杆菌；立克次体、螺旋体、支原体选择性：SD——脑膜炎球菌SDM——疟原虫(麻风、结核)SMZ——伤寒SML、SD-Ag——同铜绿假单胞菌【抗菌机制】【临床应用】1.流脑首选SD，PNCG，次选氯霉素、第二、三代头孢菌素2.呼吸道感染选用中、短效，如SD，SMZ+TMP3.尿路感染SIZ，SMZ+TMP溃疡性结肠炎——SASP4.肠道感染肠炎、菌痢——SMZ+TMP伤寒——SMZ+TMP65.外用(1)创面感染（化脓、铜绿）、烧伤等选用SML，SD-Ag（后者强、刺激性小、兼有收敛作用）。(2)眼部感染SA6.疟疾预防SDM（为防疟片2号的组分：SDM+乙胺嘧啶）【不良反应】1.泌尿系统损害：在酸性尿中易形成结晶，刺激肾，致结晶尿、血尿、管型尿，以SD多见(1)多饮水：大于1.5l/d，增加尿量、降低药浓(2)碱化尿液（NaHCO3）；预防结晶尿(3)老年、肾功能不全慎用2.过敏反应：皮疹、固定型药疹、药热等，注意用药史3.血液系统反应：粒细胞减少，血小板减少，再障，缺G-6-PD可致溶血性贫血4.神经系统反应：头晕、乏力，新生儿胆红素脑病；驾驶员、高空作业及新生儿不宜用5.其他：消化系统：恶心、呕吐，饭后服减轻三、甲氧苄啶(trimethoprin,TMP,1968)第三节其他合成类抗菌药甲氧苄啶（TMP）：抗菌谱与SMZ相似，与磺胺药或某些抗生素合用有增效作用复方磺胺甲噁唑（SMZco，复方新诺明）：SMZ:TMP=5：1，二者的主要药代学参数相近，产生协同抗菌作用，扩大临床适应症范围。四、硝基呋喃类本类药物作用特点为抗菌谱广、作用强、不易耐药、毒性大。呋喃坦啶（furadantin）尿药浓度高，用于尿路感染。呋喃唑酮（furazolidone，痢特灵）难吸收（仅5%），肠炎、菌痢、溃疡病。呋喃西林（furacillin）内服毒性大，仅外用。烧伤湿敷创面，中耳炎、鼻炎（1%F+E）7五、硝基咪唑类——甲硝唑、替硝唑、尼莫唑等应用：1.厌氧菌感染（需氧菌无效）2.滴虫病3.阿米巴病4.贾第鞭毛虫病本类药物见抗阿米巴病药与抗滴虫病药章节将详述【思考题】1.磺胺药与甲氧苄叮合用为什么能协同增效2.试述SD、SMZ及SASP的主要用途3.简述喹诺酮类药物的抗菌作用机制与临床用途