第44章抗病毒药及抗真菌药

第四十四章抗病毒药和抗真菌药药理教研室詹合琴Tel:0373-3029101学习目标1.掌握抗HIV药的分类及代表药；掌握抗真菌药的分类和常用药。2.熟悉阿昔洛韦、利巴韦林的药理作用、临床应用和不良反应。3.了解抗流感病毒药物和抗肝炎病毒药物。第一节抗病毒药（antiviralagents)有关病毒性疾病和治疗方法人类传染病约75%是由病毒引起的，如：流感、爱滋病、病毒性脊髓灰质炎、乙脑、乙肝、非典、天花、狂犬病、HIN1等。治疗方法：化疗、免疫疗法、生物制剂（干扰素及其诱导剂）认识病毒病毒为非细胞型生物，仅由单链或双链核酸（DNA和RNA）的核心和外面的蛋白外壳组成，有些病毒具有脂蛋白包膜。病毒病毒体病毒蛋白质结构蛋白非结构蛋白衣壳蛋白包膜蛋白基质蛋白不参与病毒的构成，可存在于病毒体，也可仅存于宿主细胞中。比如蛋白水解酶、DNA多聚酶、核苷激酶和逆转录酶等。参与病毒体结构构成，有良好的抗原性。不参与病毒的构成，可存在于病毒体，也可仅存于宿主细胞中。比如蛋白水解酶、DNA多聚酶、核苷激酶和逆转录酶等。病毒的分类和特点病毒特点1.严格的胞内寄生性。2.依赖宿主细胞的许多功能。3.在不断的复制中产生变异。病毒DNA病毒RNA病毒逆转录病毒乙肝病毒HIV病毒丙肝病毒病毒的增殖复制过程1.吸附（attachment)2.侵入（penetration）3.脱壳（uncoating)4.病毒大分子合成（synthesis)5.装配与释放（assemblyandrelease)病毒的增殖复制过程抗病毒药的作用机制1.竞争细胞表面受体，阻止病毒吸附。（肝素）2.阻碍病毒穿入和脱壳。（金刚烷胺）3.阻碍病毒生物合成。（碘苷、阿糖腺苷）4.增强宿主抗病毒能力。（干扰素）目前尚无确定有疗效的特效药一、抗HIV药物HIV病毒的结构和复制1983年Dr.LucMontagnier等人首先发现AIDS的病因—HIV(Humanimmunodeficiencyvirus)。1984年Dr.RobertGallo研究小组证实了的Dr.Montagnier研究成果。HIV是RNA病毒，分为HIV-1，HIV-2两种。2个单链RNA表面为双脂膜酶（RT，pH，Ig）结构蛋白（p24，p17，p7）糖蛋白gp120，gp41HIV体外不能繁殖，借助人体细胞复制再生。HIV在血液中的半衰期小于6h，但进入细胞内每天产生约1010病毒颗粒，每年大约可繁殖140代。（一）HIV病毒感染过程HIV感染始于病毒被膜上的gp120与靶细胞膜上的CD4（T4淋巴细胞）糖蛋白受体结合；结合后，gp120改变形状，将隐藏在其下面的疏水gp41暴露出来，让病毒膜与邻近的细胞膜融合在一起，使病毒的RNA得以随反转录酶一起侵入细胞。HIV复制过程大致可分为七个步骤：1.病毒进攻细胞（Binding）：病毒表面糖蛋白gp120、gp41与CD4受体结合2.融合（Fusing）：病毒表面糖蛋白构象变化后与细胞膜进行融合。3.逆转录（Reversetranscription）：进入细胞的单链病毒RNA在HIV-RT作用下合成双链病毒DNA。4.整合（Integration）：双链病毒DNA在整合酶作用下进入细胞核内。5.转录（Transcription）：病毒DNA借助细胞核转录大量病毒RNA。6.转译（Translation）：病毒RNA合成长链蛋白。7.组合并溢出(Assembly&Budding)：病毒RNA、酶、结构蛋白在细胞内组合成大量新病毒，溢出细胞，进攻其他细胞。HIV病毒HIV病毒（红色）与人体免疫细胞CD4细胞（绿色）HIV病毒在人体血液中的旅行（二）感染机制病毒T4淋巴细胞，病毒RNA被用作模板形成互补双螺旋DNA，进入宿主细胞核掺入宿主基因组，最后病毒DNA被转录和翻译多聚蛋白的大分子非功能多肽，其再经HIV蛋白酶列解成小分子功能蛋白。反转录酶（三）抗HIV药分类1.核苷反转录酶抑制剂2.非核苷反转录酶抑制剂3.蛋白酶抑制剂4.融合抑制剂(fuzeon,整合酶）（1）常用药品：齐多夫定（AZT）、扎西他宾（ddC)司他夫定（D4T)、拉米夫定（3TC）（2）作用机制相同：NRTIs胸苷酸激酶三磷酸代谢物与相应的内源性核苷三磷酸竞争反转录酶并插入到病毒DNADNA合成终止是第一类临床用于治疗HIV阳性患者的药物。1.核苷反转录酶抑制剂齐多夫定1.临床应用：常与拉米夫定和去羟肌苷合用。1987年第一个批准上市的抗HIV药，为首选药。可降低患病率、母婴传播率（从怀孕14周给药-第34周），延长存活期。也能治疗HIV所致的痴呆和血栓性血小板减少症。2.主要不良反应：骨髓抑制、贫血或中性白细胞减少症。消化道和神经系统反应以及肝毒性。本药不能与司他夫定合用，因两者互相拮抗。扎西他滨单用效果差,受食物或抗酸药影响很大，脑脊液浓度低用于治疗AIDS和临床状态恶化的HIV感染者。主要不良反应为剂量依赖性外周神经炎（10%-20%）。也可发生胰腺炎。常被推荐与齐多夫定和一种蛋白酶抑制剂三药合用。司他夫定对HIV-1和2均有作用。不能与齐多夫定合用，因为齐多夫定能减少本品的磷酸化。不良反应：外周神经炎。去羟肌苷为脱氧腺苷衍生物。可作为严重的HIV感染的首选药。与齐多夫定或米多夫定合用，再加上一种蛋白酶抑制剂或一种NNRTs效果最好。主要不良反应有外周神经炎、胰腺炎、腹泻、肝炎及消化道和中枢神经系统反应。中药1淫羊藿淫羊藿为中国传统的补益中药，别名仙灵脾，抗ＨＩＶ病毒的活性成分是淫羊藿多糖（ＦＰＳ）、淫羊藿总酮（ＴＦＥ）和淫羊藿苷。它通过促进Ｔ淋巴细胞增殖，提高Ｔ淋巴细胞ＣＤ的水平，提高自然杀伤细胞的活性，提高ＬＡＮ细胞的杀伤活性和诱生干扰素（ＩＮＦ）而增强免疫应答功能；同时在刺激骨髓ＤＮＡ合成的作用基础上可以减轻齐多夫定（ＡＺＴ）的毒副作用，是临床用于治疗ＡＩＤＳ的辅助药物。2羊栖菜羊栖菜是多年生大型海藻，具有软坚散结、利水泄热等功效。其抗ＨＩＶ的活性成分为褐藻多糖硫酸酯，体内外研究均表明具增加机体免疫功能的作用。临床治疗AIDS的药物名称批准日期公司NRTIS齐多夫定(Zidovudine,AZT)1987.3GlaxoSmithKline去羟肌苷(Didanosine,ddI)1991.10BristolMyers扎西他宾(Zaicitabine,ddC)1992.6Roche司他夫定(Stavudine,d4T)1994.6BristolMyers拉米夫定(Lamivudine,)1995.11GlaxoSmithKline双汰芝(AZT+3TC)1997.9GlaxoSmithKline阿巴卡伟(Abacavir,ABC)1998.12GlaxoSmithKline三协维(AZT+3TC+ABC)2000.11GlaxoSmithKline替诺福韦(Tenofovir)2001.10GlaxoSmithKlineNNRTIS奈韦拉平(Nevirapine)1996.6BoehringRoxane地拉韦啶(Delavirdine)1997.4Pharmacia依非韦伦(Efavirenz)1998.9BristolMeyersSquibb/DupontPIS沙奎那韦(硬胶囊)1995.12Roche茚地那韦(Indinavir)1996.3Merck利托那韦(Ritonavir)1996.3Abbott沙奎那韦(软胶囊)1997.7Roche奈非那韦(Nelfinavir)1993.3Rfizer,Roche安普那韦(Amprenavir)1999.4GlaxoSmithKline洛匹那韦2000.9AbbotNRTIS结构HOHNNOOCH3ON3HOONNNH2OHOONNHNNOHONNNNNH2H2NHOHNNOOCH3OHOSONNNH2ONNNNNH2OPOHOHOAZTddCddId4T3TCABCTenofovirNNRTIS结构H3CHNNNNONHMeSO2HNNONNNHNHOClF3CONevirapineDelavirdineEfavirenzPIS结构IndinavirOHNNNOHHNNHOOC(CH3)3SaquinarvirNNHHNCONH2NOOOHCONHCH(CH3)3RitonvirSNNNHHNNHOCH3OOOOHNSHNNCH3HOOOHCONHC(CH3)3SNeifinavirOOHNNSOHOOONH2NNHNNHOOOOHOAmprenavirLopinavirCombinationTherapy主要问题：抗药性组合疗法(鸡尾酒疗法)—三种药物，占总处方的76.8%。1PI+2NRTI+0NNRTI37%0PI+2NRTI+1NNRTI32.4%0PI+3NRTI+0NNRTI7.4%2PI+2NRTI+0NNRTI6.8%0PI+2NRTI+0NNRTI3.3%其他13.3%组合疗法的优缺点优点：★疗效明显优于单方药★延缓药物抗药性的产生缺点：★剂量大，品种多，药物自身及之间的毒副作用使病人难以忍受★服药次数频繁，病人难以坚持★药品价格昂贵，病人难以承受抗AIDS药物研究进展重要靶点：HIV-RT，HIV-P现有药物：7个NRTIS，3个NNRTIS，6个PIS设计：基于酶的三维结构、生理功能和药物作用的活性部位。FDA对现有类型药物的评价指标：①活性更高、毒性更低；②对耐药性的病毒有很强的抑制作用；③很好的药代性质，如较长的作用时间，服用方便等。广谱抗病毒药一、嘌呤或嘧啶核苷类似药：利巴韦林Ribavirin二、生物制剂干扰素Interferon胸腺肽α1Thymosinα1转移因子Transferfactor利巴韦林Ribavirin又名病毒唑（virazole），是人工合成的鸟嘌呤类似物。OHONHONNHOH2NO药理作用1.为广谱抗病毒药，对多种RNA和DNA病毒有抑制作用。对呼吸道合胞病毒、流行性出血热病毒、甲型肝炎病毒、麻疹病毒、乙型脑炎病毒、腺病毒、带状疱疹病毒和各种流感病毒均有抑制作用。2.最小抗病毒浓度为0.05～2.5μg/mL。3.本药在细胞内磷酸化为一、二和三磷酸ribaverin，其中三磷酸ribaverin为其细胞内主要形式，占80％，其细胞内t1/2＜2h。4.抗病毒机制：尚未完全明了，其中一磷酸型竞争性抑制一磷酸肌苷脱氢酶，进而干扰三磷酸鸟苷的合成；三磷酸型竞争性抑制病毒RNA聚合酶，阻碍mRNA的转录过程。此外，ribavirin在细胞内可能有多靶点，其相互间可表现出协同抗病毒作用。体内过程不同给药途径、不同剂型、不同剂量、不同给药间隔，其药物代谢动力学各参数有很大差异。1.血药浓度2.气雾剂吸入：0.2μg/mL；3.静脉注射：17.6μg/mL。4.t1/2：单次给药的t1/2为30～40h；多次给药稳态血药浓度的t1/2为200～300h。5.Vd约为10L/kg。临床应用①口服：甲型肝炎、单纯疱疹、麻疹、呼吸道病毒感染；②气雾剂喷雾：呼吸道病毒引起的鼻炎、咽炎等；③感染早期静脉滴注：流感、副流感病毒肺炎、小儿腺病毒肺炎、拉萨热和病毒性出血热等；④滴鼻：甲、乙型流感；⑤乳膏剂：带状疱疹和生殖器疱疹；⑥滴眼剂：流行性结膜炎、单疱病毒角膜炎等。不良反应1.腹泻、乏力、白细胞减少、可逆性贫血等。2.动物实验表明本药有致畸作用，孕妇忌用。其他嘌呤或嘧啶核苷类似药1.抗疱疹病毒药：阿昔洛韦、伐昔洛韦、阿糖腺苷、碘苷等。2.抗AIDS药：核苷类逆转录酶抑制药。3.抗慢性病毒性肝炎：拉米夫定、泛昔洛韦和喷昔洛韦等。这些药物在本章以后有关题目下讲解干扰素Interferon，IFN性质与基本药理作用1.性质与种类：蛋白质，为一类强有力的细胞因子。目前已被证明有抗病毒作用的IFNs有三种，即IFN-α、β和γ。2.产生：几乎所有细胞均能在病毒感染及多种其他刺激下产生IFNα和β；而IFN-γ的产生仅限于T淋巴细胞和自然杀伤细胞。基本药理作用3.药理作用：I