第6+7章 胆碱受体激动药+胆碱酯酶药

12019/8/17第六章胆碱受体激动药(cholinoceptoragonists)22019/8/17教学目的与要求掌握新斯的明作用特点、用途与不良反应，有机磷酸酯类、抗胆碱酯酶药中毒表现及其解救；熟悉毛果云香碱、毒扁豆碱的作用、用途与不良反应；了解毛果云香碱、新斯的明、毒扁豆碱的不良反应及防治。32019/8/17M胆碱受体激动药:临床药物较多，具有较好的临床实用价值。胆碱受体激动药N胆碱受体激动药:主要有尼古丁，对NN、NM受体均有激动作用，无实用价值，仅具有毒理学意义。42019/8/17一、M胆碱受体激动药胆碱酯类：多数兴奋M、N受体，但以M受体为主，主要包括乙酰胆碱、醋甲胆碱、卡巴胆碱、贝胆碱天然拟胆碱生物碱：毛果芸香碱、槟榔碱、毒蕈碱52019/8/17（一）、胆碱酯类(M、N受体激动药）乙酰胆碱(acetylcholine,Ach)，工具药[来源]1.内源性：Ach为胆碱能神经递质。2.药用Ach为人工合成品。62019/8/17Ach在体内性质不稳定，易被AchE水解。脂溶性差，口服不吸收，也难通过血脑屏障，进入胃肠道的Ach迅速水解失效，部分作用只有大剂量静脉注射才能出现。M、N受体激动药,作用广泛，选择性差Ach无临床实用价值。主要作为药理学研究的工具药。临床应用选择性大，作用时间长的药物，这些药物差异体现在作用强度和选择性。72019/8/17[药理作用]1.扩张血管:静注小剂量基本上引起所有血管扩张(含肺和冠状血管)，短暂血压下降，反射性心率加快机制：多数血管缺乏胆碱能神经，主要是Ach-血管内皮细胞M3-NO-弥散-平滑肌细胞舒张；继发激动交感神经末梢突触前膜M1受体，抑制NE释放。依赖内皮的完整；如受损或大剂量则直接兴奋血管平滑肌细胞受体引起平滑肌收缩82019/8/17静脉注射先阿托品后大剂量乙酰胆碱，血压升高，是交感神经节兴奋和刺激肾上腺髓质释放儿茶酚胺的结果92019/8/17正常血压及静注小剂量10-5M乙酰胆碱0.1ml/kg102019/8/17正常血压及先静注10-2M阿托品0.1ml/kg后大剂量10-2M乙酰胆碱0.1ml/kg112019/8/172.心脏作用：负性频率、负性传导、负性肌力作用（心房心室）、缩短心房不应期以上直接作用可因反射作用衰减心胆碱能纤维：窦房结、心房、房室结、蒲肯野纤维，心室少122019/8/17窦房结：增加复极化电流，减慢舒张期自动去极化速率房室结：主要减慢传导和延长不应期普肯野纤维：小，抑制自律性，室颤域值增加产生心动过缓和房室传导阻滞需大剂量132019/8/17心房：M2介导的G蛋白调节K+通道激活，超极化，不影响传导，缩短动作电位时程及有效不应期，额外钠通道激活,异位起博点的房颤和房扑心房动作电位很短，原因为Ito（1相）较大以及有IKur,IkAch(3相）心室：心肌收缩力减弱，迷走Ach激动交感神经末梢突触前膜M1受体，抑制NE释放142019/8/173.平滑肌作用：胃肠道平滑肌收缩；泌尿道平滑肌、膀胱逼尿肌收缩、括约肌松弛；支气管平滑肌收缩；瞳孔括约肌收缩、睫状肌环状肌收缩，调节于近视。直接给与效应不明显，因作用短暂。152019/8/174.腺体作用：汗腺、泪腺、唾液腺、气管和支气管腺体、消化道腺体分泌增加5.骨骼肌收缩：实验中动脉注射引起骨骼肌收缩，静脉注射水解太快6.其他：交感、副交感神经节兴奋；兴奋颈动脉体和主动脉体化学受体；肾上腺髓质释放；外周给药不易进入中枢，几无中枢作用162019/8/17卡巴胆碱(carbachol)对M、N激动作用与Ach相似，但不易被AchE水解，故作用时间较长。对膀胱和肠道作用明显，可用于术后腹气胀和尿潴留；仅用于皮下注射，禁用于静脉注射。体内作用广泛，选择性较差，副作用较多，阿托品解毒作用差，很少全身给药。目前主要用于局部滴眼以治疗青光眼。172019/8/17醋甲胆碱(methacholine)药理作用与Ach相似,可被AchE水解，但水解较慢，故作用较长。对M受体具有较强选择性，显著的毒蕈碱样和轻微的烟碱样作用，对心血管系统作用尤明显，副作用多。临床主要用于口腔粘膜干燥症。182019/8/17贝胆碱(bethanechol,氯贝胆碱）药理作用与Ach相似，稳定不易被AchE水解。本品对胃肠平滑肌及泌尿道平滑肌的作用强，对心血管作用弱。临床用于术后腹胀气、胃滞留、胃张力减退症、尿潴留等。疗效优于卡巴胆碱可口服或皮下注射、静注192019/8/17胆碱酯类禁忌症1.哮喘，支气管收缩2.甲亢发生房颤3.冠脉缺血，低血压引起4.消化性疾病5.其他如潮红、出汗、腹部绞痛、嗳气、膀胱张力敏化、视力调节困难、头痛、流涎等202019/8/17(二)、生物碱类(M受体激动药)天然：毛果芸香碱、槟榔碱（工具药）、毒蕈碱（工具药）人工合成：震颤素（基底神经节M激动，帕金森病样，工具药）212019/8/17毛果芸香碱(pilocarpine,匹鲁卡品)[药理作用]作用机制：选择性(直接)激动M受体，产生M样作用。对眼和腺体的作用明显，汗腺特别敏感对心血管的影响小。222019/8/171.对眼睛的作用(1)缩瞳兴奋瞳孔虹膜括约肌上的M受体，使虹膜括约肌收缩，瞳孔缩小。局部用药作用持续数小时至1天。去甲肾上腺素能支配瞳孔开大肌232019/8/17(2)降低眼内压，缩瞳作用房水产生及回流途径242019/8/17(3)调节痉挛睫状肌M受体兴奋,环形肌收缩,悬韧带松弛,晶状体变凸,屈光度增大,近物清楚,远物模糊的近视状态称调节痉挛。睫状肌也受去甲肾上腺素支配，但一般不影响。睫状肌悬韧带晶状体252019/8/17262019/8/172.对腺体作用皮下注射较大剂量10-15mg毛果芸香碱，可明显增加汗腺、唾液腺的分泌。其他腺体分泌也增加272019/8/17[临床应用]1.青光眼毛果芸香碱是青光眼首选药物，比抗胆碱酯酶药如毒扁豆碱更好耐受。低浓度2%滴眼，禁用高浓度。特点：作用快，数分钟起效、温和、短暂持续4-8h，刺激性小，渗透性好。调节痉挛作用持续2h.282019/8/17青光眼的药物治疗：胆碱酯类毛果芸香碱和抗胆碱酯酶药毒扁豆碱原发性：闭角型、窄角型(充血性青光眼)，前房角间隙狭窄：急症，药物控制，最终手术宽角型、开角型(单纯性青光眼)，巩膜静脉窦血管硬化：手术差，持久治疗，前列腺素类（曲伏前列腺素滴眼液，苏为坦）、碳酸苷酶抑制剂乙酰唑胺更常用。继发性：先天性：手术，药物差292019/8/172.虹膜睫状体炎与扩瞳药如0.5%-1%阿托品交替使用，防止虹膜与晶状体粘连。3.口腔干燥，阿托品中毒解救。口服5-10mg增加唾液腺的分泌，可治疗头颈部放疗后的口腔干燥,汗腺分泌增加。302019/8/17[不良反应]眼科局部用药无明显不良反应。剂量过大或口服给药时可出现M受体过度兴奋的症状，出汗、视力障碍。可用阿托品皮下或静注对抗。[注意]滴眼时应压迫眼内眦，防止药液吸收产生副作用。312019/8/17毒蕈碱经典的M受体激动药中毒阿托品肌注解救：每隔30分钟1-2mg322019/8/17二、N胆碱受体激动药烟碱(Nicotine,尼古丁）烟碱是烟叶(tobacco)中的主要成分。国产晒烟中含3%-8%，烤烟含1%-2%。天然液态、挥发性、无色生物碱，脂溶性极强，可变为棕色332019/8/17[毒性作用]作用广泛复杂，烟碱在临床上无实用价值，但在毒理上有很大的意义。烟碱剧毒，急性中毒死亡快，与氰化物相似。成人致死量约为50mg,一支烟卷约含半个致死量的烟碱(20-30mg)，一支雪茄烟含烟碱量100-150mg。脂溶性强，烟碱在粘膜极易吸收，吸收后80%-90%在体内破坏，少部分以原形从肾排出。342019/8/17[药理作用]兴奋自主神经节和神经肌接头的N受体小剂量兴奋,大剂量抑制。1、对N1受体兴奋2、对N2受体兴奋3、长期作用352019/8/17急性作用复杂不可预测外周神经系统：小剂量直接兴奋神经节细胞，较大剂量先兴奋后阻断；对肾上腺髓质，小剂量兴奋促释放，大剂量相反；神经肌肉接头类似神经节中枢神经系统显著兴奋；小剂量产生弱的镇痛作用，剂量增大，震颤转为惊厥；兴奋呼吸，大剂量转为抑制引起呼吸麻痹。引起呕吐Pleasure-奖赏作用362019/8/17心血管系统:犬静脉注射，出现心率加快和较持久地血压升高胃肠道:张力增高，蠕动加快，恶心呕吐腹泻外分泌腺：先兴奋继抑制，唾液和支气管腺体的分泌慢性和长期作用：长期吸烟与许多疾病有关：肿瘤、高血压、冠心病、溃疡病、呼吸系统疾病等。372019/8/17第七章抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药胆碱酯酶(cholinesterase,ChE)乙酰胆碱酯酶(真性胆碱酯酶，acetylcholinesterase,AChE)分布于胆碱能神经元，对Ach特异性高，水解活性高ChE丁酰胆碱酯酶BuChE,血清酯酶,假性胆碱酯酶(pseudocholinesterase)神经元不存在分布肝脏、血浆、神经胶质细胞和卫星细胞。对Ach特异性低，水解活性弱。382019/8/17乙酰胆碱酯酶的结构392019/8/17Glu:谷氨酸Ser:丝氨酸His:组氨酸402019/8/17抗胆碱酯酶药易逆性抗胆碱酯酶药：新斯的明等抗胆碱酯酶药结合牢固水解较慢难逆性抗胆碱酯酶药：有机磷酸酯类412019/8/17422019/8/17易逆性抗胆碱酯酶药432019/8/17[药理作用及作用机制]1、抑制AchE，使Ach增加，产生M和N样作用。2、促进躯体运动神经末梢释放Ach；3、直接激动N2受体。442019/8/17药理作用1.眼：局部应用结膜充血，瞳孔缩小，调节痉挛作用短于缩瞳，眼内压下降，近视，但对光反射不消失。2.胃肠道：促进胃的收缩，增加胃酸分泌；对食管下段明显兴奋，促进小肠、大肠（特别结肠）的活动。3.骨骼肌神经肌肉接头：抑制胆碱酯酶，逆转竞争型神经肌肉阻滞药的肌肉松弛，新斯的明还有一定的直接兴奋作用，毒扁豆碱无直接兴奋作用；治疗剂量收缩力增强，大剂量导致震颤。游离乙酰胆碱的寿命短于200ms，短于终板电位的衰退时间和肌肉的不应期。一对一，同步。非同步的肌纤维兴奋和纤颤。452019/8/174.其他：增加腺体分泌影响心血管系统，作用复杂，主要表现为心率减慢，心输出量下降，大剂量尚见血压下降(与延髓有关）对中枢有一定兴奋作用，高剂量常引起抑制和麻痹462019/8/17[临床应用]1、重症肌无力：自身免疫引起的烟碱型受体耗竭，标准常规应用药物：新斯的明、吡斯的明、安贝氯铵，作用短，反复用药2、术后腹气胀和尿潴留，以新斯的明（最有效的抗胆碱酯酶药）皮下注射或口服3、阵发性室上性心动过速：依酚氯胺、新斯的明4、竞争性非除极化肌松药如筒箭毒碱过量中毒的解救，主要用新斯的明、伊酚氯铵和加兰他敏；毒扁豆碱用于阿托品的中毒解救。472019/8/175、青光眼以毒扁豆碱、地美溴铵多用，闭角型短时治疗（手术佳）；开角型长期治疗（手术不佳），但以前列腺素类、碳酸苷酶抑制剂更常用。6、阿尔茨海默病：他克林，肝毒性大，还有donepezil,rivastigmine,galanthamine.eptastigmine482019/8/17重症肌无力，以青年女性和老年男性居多。横纹肌无力、疲乏、日重暮轻，活动后加重，休息后减轻为此病的主要症状。肌无力可逐渐发作或迅速发作，可完全恢复或部分恢复。90%病人均有眼外肌无力症状，表现为上眼睑下垂、复视，有吞咽困难及呼吸困难等潜在的致死并发症。后期发作的病人常损伤咀嚼肌，不能吞咽，靠鼻饲喂养，舌伸不出口外。发音困